基于肺與大腸相表里及“三證三法”論涼膈散在膿毒癥治療中的應(yīng)用?

時(shí) 喬 張平平 王東強(qiáng)，3△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192；3.天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070）

膿毒癥以死亡率居高不下，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜為特點(diǎn)，是嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷常見(jiàn)并發(fā)癥。其關(guān)鍵在于全身炎癥反應(yīng)失調(diào)，涉及炎癥反應(yīng)、免疫、凝血等多種機(jī)制，容易造成多個(gè)臟器功能障礙。自20世紀(jì)70年代起以王今達(dá)為代表的中醫(yī)學(xué)者不斷探索膿毒癥的中醫(yī)辨證以及中西醫(yī)結(jié)合治療方法。大量的研究證明，中藥復(fù)方在治療膿毒癥方面有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)以“肺與大腸相表里”和“三證三法”理論為基礎(chǔ)，分析探討中藥復(fù)方?jīng)鲭跎⒃谥委熌摱景Y上的應(yīng)用。

1 肺、腸與膿毒癥“三證”及涼膈散

1.1 肺與大腸 整體觀(guān)念是中醫(yī)理論體系的基本原則之一。“肺與大腸相表里”最早見(jiàn)于《靈樞經(jīng)·本輸?shù)诙?，曰“肺合大腸，大腸者，傳道之府”［1］。藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為肺主氣，合皮毛，為五臟六腑之華蓋，在表；大腸主津及傳化糟粕，為傳導(dǎo)之官，在里，二者互為表里，相互影響。因此在疾病過(guò)程中二者可以相互影響甚至互為致病。如腸道腑實(shí)證可造成肺部明顯病理組織形態(tài)學(xué)的改變［2］，陽(yáng)明腑實(shí)證動(dòng)物模型能觀(guān)察到肺部組織出現(xiàn)受損甚至是肺實(shí)質(zhì)改變［3］；臨床病例研究中肺病患者可出現(xiàn)明顯的腸道微生態(tài)菌群失調(diào)而引起腸道功能問(wèn)題［4］等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果為肺與大腸的關(guān)系提供了支持。

1.2 肺與大腸和膿毒癥 膿毒癥發(fā)病的基礎(chǔ)是嚴(yán)重感染?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中已明確脂多糖（LPS）與Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合并激活炎癥因子大量釋放是革蘭氏陰性菌膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［5］。因此，膿毒癥的發(fā)生起始點(diǎn)在于內(nèi)毒素的攻擊及其水平，內(nèi)毒素水平可以反映膿毒癥的嚴(yán)重程度。中醫(yī)對(duì)膿毒癥根據(jù)其臨床主癥歸為“溫病”范疇，危重癥應(yīng)圍繞“毒邪”致病［6］。中醫(yī)研究認(rèn)為病由毒起，熱由毒化，進(jìn)而發(fā)展至內(nèi)毒蘊(yùn)生，外毒與內(nèi)毒共同作用而成“化熱”“致瘀”“正虛”［7］。作為膿毒癥的關(guān)鍵因素，此中的毒邪包括外邪為毒（感染的病原體）、體內(nèi)蘊(yùn)生之毒（致病原引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴），以及聯(lián)系肺與大腸的關(guān)系，大腸糟粕所生成之毒也應(yīng)是“毒邪”組成?，F(xiàn)代膿毒癥與腸道關(guān)系研究中，膿毒癥會(huì)累及腸道引起微生態(tài)菌群失調(diào)而致病菌占優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用抗生素也存在可能加重腸道微生態(tài)失衡增加機(jī)會(huì)性感染或二次感染概率的弊端，影響預(yù)后［8］，菌群失調(diào)程度與內(nèi)毒素水平及膿毒癥嚴(yán)重程度關(guān)系密切，這從另一角度說(shuō)明了大腸糟粕謂之毒邪。

由于肺為嬌臟，最易受邪，膿毒癥的發(fā)展極易造成臟腑功能障礙甚至衰竭，因此肺是膿毒癥中最易受損的臟器，急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征（ALI/ARDS）即膿毒癥在肺的體現(xiàn)。肺主氣，朝百脈，主治節(jié)，肺通過(guò)血脈經(jīng)絡(luò)直接或間接聯(lián)系全身氣、血、津液以及各個(gè)臟腑，因此不論是腸病及肺或是毒邪犯肺，內(nèi)外毒邪致病的這一過(guò)程能夠迅速擴(kuò)展至全身而成膿毒癥。從解剖位置上看，肺與大腸是唯一一對(duì)與外界直接相通的臟腑，這種生理特性的一致性可能是致病過(guò)程的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.3 肺與大腸相表里與“三證”“三證三法”中三證是王今達(dá)教授對(duì)膿毒癥總結(jié)的經(jīng)典辨證，即毒熱癥、血瘀證和急性虛癥。肺與大腸相表里應(yīng)是膿毒癥辨證中的整體原則。肺主氣，肺氣肅降正常，機(jī)體氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)不失衡則大腸傳導(dǎo)糟粕的功能正常，糟粕毒邪不足以上犯于肺而致病，若肺與大腸功能出現(xiàn)障礙，肺系證候之痰熱壅盛與腸系證候之腸熱腑實(shí)成正相關(guān)，則內(nèi)生毒邪與其他致病因素與機(jī)體正氣相爭(zhēng)出現(xiàn)毒熱證；肺主全身之氣，主宣發(fā)肅降，大腸受肺之肅降助排糟粕，肺肅降不能，氣的輸布受阻，糟粕不出，氣逆上犯，則機(jī)體氣機(jī)紊亂。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣行則血行，血行不暢易致瘀，血瘀證作為病情發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)，把握肺與大腸功能應(yīng)貫徹證候始終；肺為嬌臟，喜潤(rùn)惡燥，大腸主吸收津液，肺系證候之肺陰虛與腸系證候之腸燥津虧亦成正相關(guān)，急性虛癥是病情進(jìn)一步發(fā)展的結(jié)果，此時(shí)機(jī)體氣血津液均成枯竭之象，則肺腸無(wú)以為繼，功能失司，因此治療時(shí)應(yīng)同時(shí)顧及二者的病理狀態(tài)。

1.4 涼膈散的應(yīng)用 涼膈散被后世醫(yī)家視為溫?zé)岵≈械慕?jīng)典方劑，《太平惠民和劑局方》述其方藥為“大黃，樸硝，甘草，山梔子，薄荷，黃芩，連翹，每服兩錢(qián)，水一盞，加竹葉七片、蜜少許，煎至七分，去滓，食后溫服，得利下住服，小兒用量減半”“治大人、小兒腑臟積熱，煩躁多渴，面熱頭昏，唇焦咽燥，舌腫喉閉，目赤鼻衄，頷頰結(jié)硬，口舌生瘡，痰實(shí)不利，涕唾稠黏，睡臥不寧，譫語(yǔ)狂妄，腸胃燥澀，便溺秘結(jié)，一切風(fēng)壅，并宜服之”。全方配伍可解毒排毒、清上瀉下，后世應(yīng)用表明涼膈散有清熱解毒功效，在諸多ALI/ARDS臨床治療及其研究中都有著積極影響；現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證明涼膈散有阻斷炎性反應(yīng)、抑制內(nèi)毒素、改善微循環(huán)的作用。六腑以通為用，大腸不通，內(nèi)毒不清，則肺臟宣降失司；肅降不能，大腸傳化功能失常，毒邪不得出累積更甚，進(jìn)一步加重肺部損傷，如此循環(huán)惡化病情。涼膈散內(nèi)大黃、樸硝均可通下，有助于改善病情。臨床治療病例研究中，通過(guò)涼膈散干預(yù)，患者呼吸窘迫、大便秘結(jié)等癥狀以及氧合指數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比較均有改善效果［9］；與西醫(yī)治療對(duì)比，聯(lián)合涼膈散加減治療可明顯縮短ALI/ARDS患者機(jī)械通氣時(shí)間，能夠通過(guò)提高機(jī)體抗炎能力協(xié)助抑制炎癥反應(yīng)而減輕肺損傷，同時(shí)還可以輔助改善機(jī)體高凝狀態(tài)［10］。

涼膈散以清上瀉下為主要功效，在臨床實(shí)際應(yīng)用中則需根據(jù)不同情況，結(jié)合肺與大腸的生理特性，整體把握病情辨證加減使用，增強(qiáng)療效。膿毒癥時(shí)，肺宣發(fā)肅降失司，氣機(jī)逆亂，可加杏仁、陳皮等理氣藥物；腸腑不通，可在辨證陰虛、陽(yáng)虛、熱結(jié)、血虛、氣滯等證型下對(duì)證加入潤(rùn)腸通便藥；根據(jù)癥狀急緩和“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則酌情改變藥味用量；或是根據(jù)患者既往病史及平素體質(zhì)兼顧他證等。

2 三證三法與涼膈散應(yīng)用

三證三法是由王今達(dá)教授根據(jù)膿毒癥的不同發(fā)展階段結(jié)合中醫(yī)理論提出的，即毒熱證與清熱解毒法，瘀血證與活血化瘀法，急性虛證與扶正固本法［11］。

2.1 毒熱證與涼膈散 膿毒癥以高熱為最直接的癥狀，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及時(shí)足量給予抗生素和補(bǔ)液是臨床治療的首要手段。這種手段與中醫(yī)的清熱解毒法存在一致性，直接目的是為了緩解高熱癥狀，以便于后續(xù)治療。膿毒癥時(shí)機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)過(guò)度，大量的炎性因子形成細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生損害作用，而細(xì)胞因子風(fēng)暴對(duì)應(yīng)于中醫(yī)理論中的毒熱內(nèi)生。毒熱證是膿毒癥的起始階段，證候偏于肺腸實(shí)證，涼膈散藥物配伍以寒涼解毒藥為主，重用連翹配以黃芩、梔子、甘草著重清解熱毒功效清除上焦無(wú)形邪熱，同時(shí)以大黃、芒硝這一攻下藥對(duì)通瀉腸腑壅盛毒邪，配合薄荷、竹葉清涼宣肺以疏散，降溫的同時(shí)使腸道這一內(nèi)毒素最大儲(chǔ)存庫(kù)保持糟粕毒邪排出的通暢?，F(xiàn)代研究中已有結(jié)果證明涼膈散對(duì)炎癥因子存在抑制作用［12］。涼膈散能保護(hù)腸道黏膜屏障，對(duì)減少腸道細(xì)菌及毒素移位有積極作用；臨床應(yīng)用涼膈散對(duì)膿毒癥高熱患者有良好的降溫效果，且可明顯減少白細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平而減輕膿毒癥危重程度，同時(shí)調(diào)整IL-10水平改善預(yù)后［13］。

另外，由于內(nèi)毒素是膿毒癥發(fā)展的重要因素之一，但抗生素殺菌后菌體破裂可釋放內(nèi)毒素，對(duì)機(jī)體損害加重，故臨床治療膿毒癥必須監(jiān)測(cè)并降低內(nèi)毒素水平。膈散中黃芩具有良好的解熱、抗炎、改善熱毒血瘀癥狀及一定的抗內(nèi)毒素作用；梔子苷可以抑制脂多糖（LPS）介導(dǎo)的細(xì)胞活化，減少細(xì)胞因子釋放［15］，可見(jiàn)中藥的解毒治療安全性更高，能夠抑制甚至是避免抗生素使用后釋放內(nèi)毒素造成機(jī)體二次損傷。

2.2 瘀血證與涼膈散 膿毒癥機(jī)制的深入研究表明其不僅涉及機(jī)體炎癥反應(yīng)，細(xì)胞因子風(fēng)暴損害的還有凝血系統(tǒng)，引起血瘀內(nèi)阻。內(nèi)毒化火、火性炎上最易傷津耗液，易使血液黏稠度增加，血流變緩，血行不暢而致瘀血，加之毒熱迫血妄行，血溢于脈外成離經(jīng)之血，形成血瘀證。LPS通過(guò)TLR4破壞大量血小板，而血小板表達(dá)TLR4的上調(diào)，可增強(qiáng)其識(shí)別并結(jié)合LPS的能力，增進(jìn)血小板活化、釋放及參與炎癥反應(yīng)的功能。同時(shí)巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）升高伴發(fā)的吞噬血細(xì)胞作用可使血小板壽命縮短。2種過(guò)程都可增加血小板的消耗，從而對(duì)凝血功能造成影響；膿毒癥破壞紅細(xì)胞發(fā)生溶血，釋放的游離血紅蛋白會(huì)加重膿毒癥急性肺損傷。這些結(jié)果對(duì)應(yīng)了血瘀之“不通”。涼膈散中大黃可逐瘀通經(jīng)，連翹可散結(jié)消腫，對(duì)瘀血有消散之功，黃芩可止血，能阻止離經(jīng)之血進(jìn)一步惡化，此為組方對(duì)瘀血的直接作用；此外，聯(lián)系肺腸功能對(duì)血瘀證形成的影響，涼膈散清肺通腸能夠改善肺腸功能，對(duì)機(jī)體氣機(jī)運(yùn)行產(chǎn)生積極作用，而能間接改善血瘀證。血瘀證不僅“不通”，且有“不榮”，但養(yǎng)血的前提必須先去瘀血，血脈通暢機(jī)體方可維持正常的生理功能。因此在應(yīng)用涼膈散治療膿毒癥瘀血證階段時(shí)，可酌情增加大黃用量以蕩滌瘀血，或是加用活血化瘀藥物，例如加用玄參、丹參等，再加入養(yǎng)血類(lèi)藥物，改善血瘀狀況。

2.3 急性虛證與涼膈散 久病、重病由于傷陰耗氣，最終都會(huì)轉(zhuǎn)歸到虛證，尤其膿毒癥是以毒熱之邪貫穿疾病始終，熱邪最易耗傷陰液；或是邪氣來(lái)勢(shì)極盛，直中內(nèi)里，正氣不足以抗衡，病勢(shì)急驟而成虛癥。三證三法雖然提出急虛證，但膿毒癥的致病因素“毒熱”“瘀血”以及水液代謝失衡，大量炎性滲出物而成的“濕濁”是相互交織依存的。因此涼膈散雖是攻邪組方，其組方原則在此證中依然適用，補(bǔ)虛為主的同時(shí)整體把握病情，靈活變換涼膈散組藥及藥量，清除“毒”“瘀”“濁”，達(dá)到扶正氣、祛余邪的目的。例如涼膈散可以配合扶正敗毒顆粒解毒降濁、益氣化瘀，參麥注射液益氣固脫、養(yǎng)陰生津等。

3 病案舉隅

根據(jù)1992年膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)并參考2001年標(biāo)準(zhǔn)［15］，以及使用膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評(píng)價(jià)（SOFA）評(píng)分［16］，現(xiàn)對(duì)涼膈散辨證施治舉例說(shuō)明。

3.1 毒熱證 患某，女性，79歲，因“發(fā)熱3 d，意識(shí)不清1 d”于2018年3月27日入院?；颊邿o(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)明顯咳嗽咯痰，高熱1 d伴意識(shí)不清，坐位時(shí)喘息，入院時(shí)體溫40.7℃，心率120次/min，呼吸20次/min，血壓90/56 mmHg，發(fā)病以來(lái)數(shù)日大便不解，尿少色黃，檢驗(yàn)結(jié)果示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）17.27×109/L，血小板（PLT）136×109/L，PCT 11.40 ng/mL，血清乳酸5.55 mmol/L，內(nèi)毒素43.48 pg/mL，谷丙轉(zhuǎn)氨酸（ALT）1297.4U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）584.6U/L，血糖12.63mmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）67.23 mg/L，尿白蛋白（+++），尿糖3（+++），尿潛血（++++），糞全菌群數(shù)量明顯減少，真菌1020b-D葡聚糖74.55 pg/mL，SOFA評(píng)分＞2分。中醫(yī)診斷：外感發(fā)熱，熱毒壅肺證。西醫(yī)診斷：重癥肺炎，休克，泌尿道感染，真菌感染，帕金森病，冠心病，2型糖尿病伴酮癥，大皰形類(lèi)天皰瘡，高血壓，陳舊性腦梗死。入院后予抗感染，吸氧霧化，降溫通便等以及對(duì)基礎(chǔ)疾病的對(duì)癥治療，予中藥涼膈散加減方：大黃15 g，芒硝10 g，黃芩10 g，石膏60 g，麻黃10 g，連翹20 g，杏仁10 g，甘草6 g。顆粒劑沖服，每日2次。藥后未再發(fā)熱，體征平穩(wěn)。

按：患者高熱，腸腑不通，毒邪內(nèi)盛，入血隨行，與正氣激烈相爭(zhēng)致熱，且熱邪炎上，耗傷肺之津氣，致肺宣發(fā)肅降失調(diào)，通調(diào)水道不能，故治療及時(shí)給予抗生素，并以涼膈散清上瀉下原則為指導(dǎo)及時(shí)通腑，并協(xié)助以活血之法以助毒邪得出而退熱，病情好轉(zhuǎn)。

3.2 血瘀證 患某，女性，80歲，因“發(fā)熱寒戰(zhàn)2 d”于2019年5月11日入院。患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱寒戰(zhàn)，伴咳嗽咯痰，入院前10 h出現(xiàn)意識(shí)不清，發(fā)病以來(lái)大便未解。急診血?dú)夥治鍪緋H 7.490，二氧化碳分壓（PCO2）28.3 mmHg，氧分壓（PO2）65.6 mmHg，胸CT示雙下肺炎癥，入院時(shí)體溫38.1℃，心率125次/min，呼吸28次/min，血壓179/103 mmHg，檢驗(yàn)結(jié)果示W(wǎng)BC 4.13×109/L，PLT 58×109/L，凝血酶原時(shí)間17.00秒，D-二聚體2136.21 μg/L，PCT 25.54 ng/mL，血清乳酸 6.05 mmol/L，ALT 51.70 U/L，GOT 43.20 U/L，血糖7.19 mmol/L，hs-CRP 152.84 mg/L，尿白蛋白（++），尿潛血（++++），SOFA評(píng)分＞2分。中醫(yī)診斷：厥證，痰瘀阻竅證。西醫(yī)診斷：肺炎，肝硬化，脾大，白細(xì)胞減少，血小板減少，高氨血癥，肝損害，低蛋白血癥，甲狀腺功能減退癥，泌尿道感染，代謝性酸中毒，心功能不全，膽囊結(jié)石伴膽囊炎，陳舊性腦梗死。入院后予以抗生素抗感染，糾正電解質(zhì)紊亂，保肝，輸血及補(bǔ)液退熱等對(duì)癥支持治療。中醫(yī)予涼膈散加減方：大黃10 g，連翹20 g，黃芩10 g，瓜蔞15 g，桂枝6 g，延胡索10 g，川芎10 g，黃芪6 g，甘草6 g。顆粒劑沖服，每日2次，輔以益血生膠囊及丹參多酚酸鹽注射液治療。藥后患者諸證好轉(zhuǎn)，體征平穩(wěn)。

按：患者發(fā)熱，凝血功能異常，熱邪傷津耗氣，且伴腸腑不通，氣機(jī)紊亂，影響血行，加之患者血小板低，出血風(fēng)險(xiǎn)高，加重了瘀血證候，予抗感染，以涼膈散為基礎(chǔ)靈活變換運(yùn)用，著重活血化瘀通脈及補(bǔ)充血小板治療，輔以通腑減少毒邪內(nèi)積，患者病情得以好轉(zhuǎn)。

3.3 急性虛癥 患某，男性，87歲，因“發(fā)熱半天”于2019年6月1日入院?；颊叱科馃o(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高至38.3℃，伴咳嗽咯痰，痰白黏難咯，乏力嗜睡，二便調(diào)。急診胸CT示肺炎，入院時(shí)體溫37.3℃，心率98次/min，呼吸31次/min，血壓136/78 mmHg，檢驗(yàn)結(jié)果示血?dú)夥治鰌H 7.294，PCO246.8 mmHg，PO267.5 mmHg，WBC 17.72×109/L，PLT 215×109/L，PCT 19.46 ng/mL，CRP 352 mg/L，腦鈉肽（BNP）5 907 pg/mL，痰培養(yǎng)見(jiàn)白色假絲酵母菌，SOFA評(píng)分＞2分。中醫(yī)診斷：咳嗽，氣虛痰濕證。西醫(yī)診斷：重癥肺炎，呼吸衰竭，冠心病，心力衰竭，高血壓，低蛋白血癥，貧血，電解質(zhì)代謝紊亂，前列腺增生，輸尿管擴(kuò)張待查，甲狀腺功能異常。入院后及時(shí)聯(lián)合西醫(yī)予抗生素抗感染，吸氧霧化，利尿及營(yíng)養(yǎng)支持等方案治療，以涼膈散加減方：黃芩10 g，石膏60 g，人參10 g，知母20 g，柴胡10 g，甘草6 g。顆粒劑沖服，每日2次，再配以丹參多酚酸鹽注射液及銀杏葉提取物注射液治療。藥后諸證好轉(zhuǎn)，神志轉(zhuǎn)清。

按：患者低熱，痰難咯，乏力嗜睡，是為正氣虧虛，無(wú)力衛(wèi)外，外邪直中內(nèi)里，加之素體虛弱，而成膿毒癥急性虛癥，予以抗感染治療，涼膈散加減益氣清熱，扶正祛邪，佐以活血化瘀藥品通血脈，助藥力發(fā)揮，化痰藥物清肺，同時(shí)注重顧護(hù)胃氣及提供腸道營(yíng)養(yǎng)，補(bǔ)充正氣，病情穩(wěn)定。

4 結(jié)語(yǔ)

肺與大腸理論著眼于肺腸，亦聯(lián)系全身。涼膈散可以有效抑制炎癥因子的釋放，拮抗內(nèi)毒素，是中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的有效復(fù)方。整體辨證基礎(chǔ)上的靈活變化以及對(duì)機(jī)體的安全性是涼膈散復(fù)方在膿毒癥治療中的優(yōu)勢(shì)，也是更好發(fā)揮涼膈散功效的需要。此外，目前研究也發(fā)現(xiàn)膿毒癥存在內(nèi)皮細(xì)胞損害機(jī)制。中藥單味藥中已知白頭翁、秦皮、黃連、黃柏、馬齒莧在不同程度上均對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞存在保護(hù)作用［17］，而涼膈散作為中藥復(fù)方對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞是否存在保護(hù)作用尚不明確；并且膿毒癥機(jī)制也涉及基因研究，涼膈散在諸多方面的作用和機(jī)制也有待于今后深入研究。