腫瘤治療相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓研究進(jìn)展

1 腫瘤相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是一種進(jìn)展性心血管疾病，雖然在靶向藥物以及治療策略方面取得了重大進(jìn)展，但預(yù)后仍不樂(lè)觀[1]。近些年來(lái)腫瘤治療手段特別是免疫治療的快速發(fā)展，其生存期得以不斷延長(zhǎng)，腫瘤相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病的發(fā)生成為患者死亡的重要原因[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步和臨床醫(yī)生診治水平的提高，腫瘤相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。

腫瘤相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓是指腫瘤本身及其治療所引起肺血管病變，最后導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓甚至右心衰竭。主要包括（1）腫瘤相關(guān)性肺血栓栓塞癥；（2）肺動(dòng)脈微小瘤栓栓塞（PTE）；（3）肺腫瘤血栓性微血管?。╬ulmonary tumour thrombotic microangiopathy,PTTM）；（4）肺動(dòng)脈內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤栓塞；（5）肺動(dòng)脈起源的腫瘤栓塞；（6）縱膈腫瘤或肺內(nèi)腫瘤對(duì)肺動(dòng)脈壓迫浸潤(rùn)；（7）腫瘤放射治療或化療所引起的肺動(dòng)脈高壓[3]。患者在原發(fā)病基礎(chǔ)上常表現(xiàn)為進(jìn)行性出現(xiàn)呼吸困難、活動(dòng)耐力下降、咳嗽、咯血和水腫等癥狀，容易誤診和漏診，延誤治療將明顯影響預(yù)后和轉(zhuǎn)歸[4]。

腫瘤化學(xué)療法、放射療法、甚至是靶向治療均有可能導(dǎo)致各種類(lèi)型肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，其中藥物和射線的副作用和心臟毒性等是誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓的重要因素[5]。本文主要針對(duì)腫瘤治療引起肺動(dòng)脈高壓機(jī)制及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 腫瘤治療導(dǎo)致動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓

動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）是指肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力增高而肺毛細(xì)血管楔壓正常的一種毛細(xì)血管前肺動(dòng)脈高壓。酪氨酸酶抑制劑作為抑制腫瘤細(xì)胞增殖的分子靶向藥物，常用于治療慢性粒細(xì)胞白血病、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌。雖然酪氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等途徑逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓[6]，但也有研究發(fā)現(xiàn)其能通過(guò)線粒體產(chǎn)生活性氧而直接損傷肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，反而促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的形成[7]。

達(dá)沙替尼作為二代酪氨酸酶抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其能抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生和血管重塑，但有文獻(xiàn)報(bào)道慢性粒細(xì)胞性白血病患者發(fā)生嚴(yán)重PAH 與長(zhǎng)期服用達(dá)沙替尼相關(guān)[8]，至少有0.45%的患者接受達(dá)沙替尼治療后發(fā)生肺動(dòng)脈高壓[9-10]，并且潛伏期可長(zhǎng)達(dá)一年[11]。長(zhǎng)期服用達(dá)沙替尼會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷的循環(huán)標(biāo)志物如人可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1 和可溶性E 選擇素升高，通過(guò)增加機(jī)體對(duì)缺氧敏感性以及促進(jìn)慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓[12-13]。大部分患者停用酪氨酸酶抑制劑后肺動(dòng)脈壓力恢復(fù)正常，然而有報(bào)道稱超過(guò)三分之一的患者在停藥后肺動(dòng)脈高壓仍未改善，嚴(yán)重者需接受肺移植治療[14-15]。對(duì)于服用酪氨酸酶抑制劑的腫瘤患者，特別是老年人，需關(guān)注其氣短等不適，定期評(píng)估肺動(dòng)脈壓力，以便早期發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，及時(shí)治療，避免病情惡化。此外在開(kāi)始應(yīng)用達(dá)沙替尼前應(yīng)該通過(guò)超聲心動(dòng)圖評(píng)估肺動(dòng)脈壓力。

3 腫瘤治療導(dǎo)致的肺靜脈閉塞病

肺靜脈閉塞?。╬ulmonary veno-occlusive disease,PVOD）屬于第一大類(lèi)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的一個(gè)亞類(lèi)，病理特征表現(xiàn)為廣泛肺小靜脈內(nèi)膜增生纖維化，常伴有肺毛細(xì)血管擴(kuò)張以及肺小動(dòng)脈的重構(gòu)。自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性硬化癥）、有機(jī)溶劑、烷基化劑等易感因素使PVOD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[16]，此外，腫瘤的放射治療或化學(xué)療法也可以引起PVOD。

烷基化劑、植物生物堿類(lèi)、抗代謝藥物和細(xì)胞毒性藥物被列為誘發(fā)POVD 的常見(jiàn)藥物，其中烷基化劑抑制內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而引起POVD[17-18]。環(huán)磷酰胺作為實(shí)體瘤和血液腫瘤的常用化療藥物，具有血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性。環(huán)磷酰胺消耗內(nèi)皮型谷胱甘肽、肺組織缺乏相關(guān)解毒酶是肺血管內(nèi)皮細(xì)胞易受氧化應(yīng)激損傷和誘導(dǎo)POVD 的重要分子基礎(chǔ)[19]。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，環(huán)磷酰胺能以劑量依賴的方式誘導(dǎo)肺血管重塑和肺動(dòng)脈高壓[17]。然而，接受環(huán)磷酰胺治療的患者中只有少數(shù)發(fā)生POVD，這些患者對(duì)環(huán)磷酰胺的高敏感性和可遺傳性與EIF2AK4基因的突變相關(guān)，該基因編碼與氧化應(yīng)激和炎癥途徑相關(guān)的GCN2 絲氨酸蘇氨酸激酶，基因突變導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞易受活性氧和炎癥因子的損傷[20-21]。此外，絲裂霉素-C[18]、吉西他濱[22]等化療藥物也與PVOD 相關(guān)，原因可能是肺靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[23]或（和）smad1/5/8 信號(hào)異常[24]。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤放射治療與PVOD 之間存在關(guān)聯(lián)，并可能會(huì)延遲發(fā)病。接受斗篷野放射治療的霍奇金淋巴瘤患者，在未使用其他可能引起PVOD 的前提下，6 年后可發(fā)生PVOD[25]。放射治療引起的肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和肺血管重塑是造成POVD 的可能原因[26]。

骨髓移植被視為PVOD 的危險(xiǎn)因素，早在1984年就有骨髓移植引起PVOD 的研究報(bào)導(dǎo)。PVOD 是造血干細(xì)胞移植（HSCT）術(shù)后罕見(jiàn)但較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能與肺血管內(nèi)皮損傷和重塑有關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。異基因HSCT 術(shù)后超過(guò)1 年，因移植物抗宿主病死亡的患者中發(fā)現(xiàn)34.3%存在PVOD，但對(duì)HSCT 引起的PVOD 臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不夠充分[27]，針對(duì)腫瘤治療導(dǎo)致的PVOD 仍缺乏有效的治療藥物，尚待進(jìn)一步研究。

4 腫瘤治療導(dǎo)致左心疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓

腫瘤放射治療或化療具有心臟毒性，常表現(xiàn)為心肌損害，伴有循環(huán)標(biāo)志物的升高、影像學(xué)特征的改變以及左心室射血分?jǐn)?shù)下降[28]，歐洲心臟病學(xué)會(huì)將與腫瘤治療相關(guān)的心臟功能障礙定義為左心室射血分?jǐn)?shù)降低超過(guò)10%，且降至50%以下[29]。在腫瘤治療過(guò)程中或者療程結(jié)束后，常因左心不可逆性損傷造成射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓，但也有左心可逆性損傷引起肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道[30-31]。

蒽環(huán)類(lèi)藥物、烷基化劑和新型靶向藥物等化療藥物具有心臟毒性，既往研究探討過(guò)腫瘤治療過(guò)程中的心血管毒性作用。蒽環(huán)類(lèi)藥物主要通過(guò)產(chǎn)生活性氧直接損傷心肌細(xì)胞，導(dǎo)致不可逆的心室功能障礙，但具體的分子機(jī)制尚有爭(zhēng)議。一些研究指出蒽環(huán)類(lèi)藥物損傷線粒體DNA，破壞線粒體和細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致心臟功能降低[32]；Zhang 等[33]提出阿霉素與心臟中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ 結(jié)合后誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中DNA 的損傷和斷裂，抑制線粒體抗氧化和電子傳遞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，導(dǎo)致線粒體功能障礙，活性氧增加，從而產(chǎn)生心臟毒性作用。阿霉素的使用劑量與慢性心力衰竭的發(fā)生率相關(guān)，隨著使用劑量的增大，心力衰竭的發(fā)生率從1.7%上升至48%[34]。烷基化劑抑制DNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成導(dǎo)致左心室功能障礙并呈劑量相關(guān)性[35]。曲妥珠單抗用于治療HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者，其可能通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin-1）干擾心肌細(xì)胞產(chǎn)生心臟毒性，有報(bào)道一例乳腺癌患者行5 周期的曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)左心室功能障礙和肺動(dòng)脈高壓，停用曲妥珠單抗以及對(duì)癥治療后左心功能和肺動(dòng)脈高壓得以逆轉(zhuǎn)[31-32,36]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和（或）血小板源性生長(zhǎng)因子受體抑制劑通過(guò)破壞血管周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，誘發(fā)慢性微血管功能障礙，導(dǎo)致左心室功能障礙和心力衰竭等副作用[37-38]。放射治療引起的左心疾病可在射線暴露數(shù)年后發(fā)病，與射線引起的內(nèi)皮損傷、瓣膜功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化和心包疾病等有關(guān)。放射治療也可在射線照射過(guò)程中或照射后誘發(fā)急性放射性心肌炎，導(dǎo)致心力衰竭而引起肺動(dòng)脈高壓[39]。腫瘤治療造成的心臟損傷是一個(gè)連續(xù)性過(guò)程，由心肌細(xì)胞損傷到進(jìn)行性左心室功能障礙和肺動(dòng)脈高壓，如果不盡早干預(yù)，往往導(dǎo)致終末期心力衰竭[40]。由于遺傳因素不同患者對(duì)于化療藥物和射線敏感性的不同，腫瘤治療過(guò)程中出現(xiàn)左心相關(guān)肺動(dòng)脈高壓的時(shí)間長(zhǎng)短不一，尚無(wú)法定論。

左心疾病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓將明顯影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和總體預(yù)后，且肺動(dòng)脈高壓靶向藥物對(duì)于此類(lèi)患者大多無(wú)益。臨床上仍有賴于輔助檢查手段早期識(shí)別監(jiān)測(cè)心肌損害和左心室功能變化，以期能早期干預(yù)避免肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。超聲心動(dòng)圖中整體縱向應(yīng)變指標(biāo)能早期預(yù)測(cè)腫瘤治療引起的心臟毒性，避免心肌損害和心功能下降[41]；心臟磁共振檢查是評(píng)估腫瘤治療所引起的早期心臟損傷的有效影像學(xué)手段[42]，此外，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像的新型定量技術(shù)也有助于早期發(fā)現(xiàn)放射治療誘導(dǎo)的心血管損傷[43]。

5 腫瘤治療導(dǎo)致肺部疾病或缺氧相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓

某些細(xì)胞毒性藥物如博來(lái)霉素的使用或頻繁放射治療會(huì)導(dǎo)致肺間質(zhì)損傷和低氧血癥，可能會(huì)引起肺部疾病或缺氧相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓。如環(huán)磷酰胺可誘發(fā)間質(zhì)性肺炎和肺纖維化[44]，此外放射治療會(huì)引起放射性肺炎，甚至發(fā)生肺纖維化，引起低氧血癥，從而導(dǎo)致低氧性肺動(dòng)脈高壓，精準(zhǔn)放射治療可以降低彌漫性肺部損害的風(fēng)險(xiǎn)，也大大降低肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

6 總結(jié)

腫瘤心臟病學(xué)作為國(guó)際上一門(mén)新興的交叉學(xué)科，近年來(lái)得到腫瘤學(xué)和心血管病學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越多的關(guān)注。腫瘤的放射治療或化療可以導(dǎo)致多種類(lèi)型心血管疾病，其中包括肺動(dòng)脈高壓，但臨床醫(yī)生對(duì)于腫瘤治療導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓的診斷意識(shí)不高，容易漏診和誤診。對(duì)于不明原因的肺動(dòng)脈高壓患者需要仔細(xì)檢查是否存在腫瘤以及是否接受過(guò)腫瘤的放射治療或化療。而對(duì)于長(zhǎng)期接受腫瘤放射治療或化療的患者，需要密切觀察呼吸困難、咳嗽、咳血等臨床表現(xiàn)，定期做超聲心動(dòng)圖評(píng)估心臟功能和肺動(dòng)脈壓力，以便早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。腫瘤治療導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓發(fā)病機(jī)制以及治療還有待于深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突