血清淀粉樣蛋白A在小兒流行性感冒中的應(yīng)用研究

張小莉，李亞絨，張艷敏，衛(wèi)慧靜

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003)

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)是組織淀粉樣蛋A的前體物質(zhì)，是由肝細胞合成和分泌的一種急性時相反應(yīng)蛋白[1]。機體在受到炎癥、組織損傷及腫瘤等刺激后，會產(chǎn)生大量SAA，導(dǎo)致血清中SAA水平迅速升高，刺激消除后SAA水平也隨之下降[2-5]。因此，SAA是反映機體感染和炎癥控制的敏感指標(biāo)，在感染性疾病的早期輔助診斷、治療效果、病情危重程度及預(yù)后評估等方面具有重要臨床價值[3]。流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，每年流感大流行導(dǎo)致約全球10億人感染，小兒更是易感人群，流行病學(xué)調(diào)查顯示，(300～500)萬人患重癥流感，(30～50)萬人死于流感，嚴重威脅人類健康[6-7]。因此，對流感的有效預(yù)防、早期快速鑒別診斷和精準治療，以及早期識別重癥危重癥流感以便盡早實施對癥處理尤為重要。有研究表明SAA可作為多種疾病的診斷、治療、隨訪及預(yù)后的指標(biāo)[3]?，F(xiàn)就SAA在流感中的應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 SAA的編碼基因及功能

SAA也稱急性期SAA，其編碼基因包括SAA1、SAA2，兩者均位于人染色體11p15.1，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子[4]。SAA有多種生物學(xué)功能，如參與吞噬細胞的趨化作用、誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶合成、抑制中性粒細胞氧化、參與細胞膜離子通道形成，以及參與膽固醇代謝、刺激血管生成、抑制血小板活化和聚集等[3-4]。

2 SAA的合成與代謝

SAA主要在肝臟合成與降解，在發(fā)生動脈粥樣硬化病變部位的巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌纖維細胞、脂肪細胞及癌細胞等肝外細胞中也有合成。當(dāng)機體受到感染、炎癥、腫瘤、創(chuàng)傷等刺激后，產(chǎn)生白介素、腫瘤壞死因子等多種炎癥因子，在這些因子的調(diào)節(jié)下SAA在肝臟內(nèi)迅速合成并釋放入血[8]。SAA在血清中與高密度脂蛋白可逆結(jié)合，解離后主要通過血清、細胞表面及細胞內(nèi)的蛋白酶降解。發(fā)生急性炎癥或感染時，SAA在體內(nèi)的合成增加、降解減慢，從而導(dǎo)致血清中的SAA持續(xù)升高，隨著急性期炎癥反應(yīng)的減弱，肝臟內(nèi)SAA的產(chǎn)生逐漸減少[4]。

3 SAA與流感

3.1 SAA與流感病程

Whicher等于1985年最早研究了SAA在流感病程中的變化，其對甲型流感患者每隔24小時監(jiān)測一次體內(nèi)SAA水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者感染后24小時體內(nèi)的SAA水平開始升高，72小時達到高峰，隨后Choi等[9]也有類似的發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)學(xué)者袁世梅等于2020年研究發(fā)現(xiàn)在甲型流感和乙型流感患兒入院當(dāng)天分別測SAA和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在甲型流感和乙型流感組血清中SAA及CRP均明顯增高，但兩組中SAA增高比例明顯大于CRP增高比例，提示SAA可能比CRP更適合作為流感病毒感染的早期標(biāo)志物。國外動物實驗顯示，小鼠在接種流感病毒36～48小時內(nèi)SAA水平急劇上升，72小時上升至峰值，隨后出現(xiàn)下降，直到第6天SAA接近未感染前的水平，而空白對照組小鼠SAA無明顯變化；CRP及C3等其他炎性標(biāo)志物在兩組小鼠中均無顯著改變[10]。由此發(fā)現(xiàn)，SAA不僅可以作為流感早期的敏感標(biāo)志物，同時可以反映病情變化。國內(nèi)學(xué)者廖嘉儀等于2017年、姜舒亞等于2019年對甲型流感患兒的對照研究也相繼得出相似結(jié)論：SAA在兒童甲型流感的早期診斷和鑒別中具有較高的價值。

3.2 SAA與流感病情嚴重程度

國內(nèi)外學(xué)者均報道，甲型流感比乙型流感的重癥患者更多，國內(nèi)學(xué)者袁世梅等于2020年研究發(fā)現(xiàn)甲型流感患兒SAA值明顯高于乙型流感患兒，因此認為SAA值可從一定程度上反映流感患者病情的嚴重程度。羅健青等于2019年發(fā)現(xiàn)，SAA與流感患兒發(fā)熱的最高溫度和持續(xù)時間呈正相關(guān)，推斷SAA值與流感嚴重程度可能存在相關(guān)性。目前關(guān)于SAA與人流感病情嚴重程度關(guān)系的研究非常有限，部分報道來自動物實驗。國外學(xué)者在給豬接種H3N2亞型流感病毒后的第1、2、3、5、7、10天分別監(jiān)測SAA，發(fā)現(xiàn)臨床感染的豬體內(nèi)SAA最高值明顯高于亞臨床感染的豬，且SAA最大濃度與其肺部病理評分均有相關(guān)性，即SAA值越大，肺部病理評分越高，肺部病理損傷越嚴重[11]。綜上，可認為SAA最高值能較好地反映患流感動物的病情嚴重程度，而應(yīng)用于流感患者的臨床價值尚待進一步研究。

3.3 SAA與流感疫苗接種效果的評估

流感病毒主要傳播途徑為空氣飛沫傳播，傳染性強且傳播迅速，接種流感疫苗是降低流感發(fā)病率及死亡率最有效的措施[12]。SAA具有半衰期短的優(yōu)勢，短時間內(nèi)升高程度不易受其他慢性疾病的影響，也可用作流感疫苗接種的效果評估[13]。國外動物實驗研究發(fā)現(xiàn)SAA是疫苗接種效果評估的一個潛在有用指標(biāo)[13]。郭長青等于2018年研究發(fā)現(xiàn)成人受試者在接種疫苗24小時的SAA濃度與2周后體內(nèi)產(chǎn)生的血清流感抗體效價有明顯的線性關(guān)系，即SAA水平越高，對應(yīng)受試者體內(nèi)流感抗體滴度越高，機體在注射疫苗后短時間可刺激SAA水平快速上升且升高程度較大，由此推測SAA可能是流感疫苗注射顯效的一種標(biāo)志物，可用于早期快速預(yù)測接種效果，以期提高接種有效率與成功率，同時對下一步補種流感疫苗等具有指導(dǎo)意義。但該研究中SAA預(yù)測疫苗接種成功率的界值范圍并未明確，有待進一步探索；同時未納入主要疫苗接種者——兒童作為受試者，且樣本量少，故結(jié)論具有一定的局限，有待完善論證。

3.4 SAA與流感的療效及預(yù)后評估

國外豬動物實驗表明血清中SAA的最高濃度與流感的典型病變密切相關(guān)，這使得SAA成為疾病進展、治療策略評估的一個重要指標(biāo)[11]。而有學(xué)者通過研究感染H1N1型病毒的3組小鼠，分別于接種第1天開始予以低劑量(1mg·kg-1·d-1)、高劑量(10mg·kg-1·d-1)的磷酸奧司他韋及安慰劑(生理鹽水)治療，并每天監(jiān)測3組小鼠體內(nèi)SAA值，得出以下結(jié)論：①感染H1N1型流感病毒的小鼠第3天體內(nèi)高水平的SAA與死亡率相關(guān)，但SAA值并不總與死亡率相關(guān)，安慰劑治療組存活者體內(nèi)SAA水平也可升高；②低水平的SAA與奧司他韋治療的療效和存活有關(guān)，但不呈劑量依賴性，因此該研究認為SAA不太適合用于抗流感藥物磷酸奧司他韋的療效評估[10]。但李翠等于2020年通過在老年甲型流感患者使用奧司他韋抗流感病毒治療前后測血清中SAA，結(jié)果顯示治療后SAA顯著下降，提示SAA可作為流感治療療效的指標(biāo)，但在臨床實踐中缺乏大樣本資料支持，仍需前瞻性研究驗證以達到共識。目前暫無SAA與預(yù)后評估的相關(guān)報道。

4小結(jié)

雖然全球目前仍處于新型冠狀病毒疫情的緊張狀態(tài)，但流感仍是高發(fā)的季節(jié)性傳染病，每年給患者家庭及社會帶來巨大的疾病負擔(dān)，因此，流感的預(yù)防和治療仍不容小覷。本文僅圍繞SAA與流感早期輔助診斷、病情危重程度、療效及預(yù)后評估、疫苗接種效果的評價等方面的研究報道做一綜述，總結(jié)得出SAA在人和動物流感的早期輔助診斷中具有較高價值，在一定程度上能反映流感的病情嚴重程度。SAA用于流感治療療效的評價仍有爭議，對預(yù)后和疫苗接種效果的預(yù)測可能有一定價值。本文的部分結(jié)論基于動物實驗，具有一定局限性，有關(guān)SAA與人流感的關(guān)系有待進一步研究。