新生兒支氣管肺發(fā)育不良高危因素的研究進展

魯元元，方 欣，趙小林，張 莉，李占魁

(1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710000；2.西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710061)

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學的進步，許多早產(chǎn)并發(fā)癥的發(fā)病率有所下降，但支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發(fā)病率呈上升趨勢[1]，多考慮與早產(chǎn)兒存活率上升有關。中國39家三甲醫(yī)院極低出生體重兒(very low birth weight，VLBW)的死亡分布情況顯示，BPD相關的新生兒呼吸衰竭是VLBW最常見的五大死亡原因之一[2]。BPD不僅導致患兒遠期肺功能受損，且大大增加了家庭及社會的經(jīng)濟負擔，甚至可能引起神經(jīng)系統(tǒng)不良預后[3]。

20世紀90年代末有學者在動物實驗中觀察到不同于“經(jīng)典”BPD的病理變化，“新型”BPD從此登上了歷史舞臺?！敖?jīng)典型”BPD病理上以肺實質慢性炎癥和纖維化、呼吸道上皮鱗狀化生、平滑肌增生為特征表現(xiàn)，而“新型”BPD病理上主要表現(xiàn)為肺泡數(shù)目減少、體積增大、結構簡單化及微血管發(fā)育不良[4]。BPD的發(fā)病機制尚未完全明確，目前仍無治愈手段。現(xiàn)將BPD的高危因素綜述如下。

1產(chǎn)前因素

1.1遺傳因素及基因易感性

1996年Parker首次提出BPD可能與遺傳因素有關，此后Bhandari觀察到同卵雙胎發(fā)生BPD的風險顯著高于異卵雙胎，并于2006年首次明確提出了BPD的家族遺傳觀點。此后有研究發(fā)現(xiàn)了258個具有統(tǒng)計學差異的罕見非同義突變基因，提示罕見突變在BPD發(fā)生中的作用[5]。2020年霍夢月等發(fā)現(xiàn)蒙古地區(qū)漢族BPD患兒肺表面活性蛋白B(SP-B)內含子4基因型及等位基因頻率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提出SP-B內含子4基因變異可能與內蒙古地區(qū)漢族BPD患兒遺傳易感性相關。此外，非編碼RNA和DNA甲基化、組蛋白修飾等的表觀遺傳學機制也在BPD發(fā)生中發(fā)揮重要作用，且其多為可逆性改變，可能為臨床提供新的治療靶點。

1.2孕母相關高危因素

1.2.1妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病是妊娠常見并發(fā)癥，嚴重威脅母嬰安全，尤其是先兆子癇(preeclampsia，PE)和子癇。Rocha等[6]的研究顯示，PE母親組嬰兒BPD發(fā)生率高于非PE組，且調整胎齡后差異仍存在統(tǒng)計學意義。還有研究對比了兩組妊娠期高血壓疾病母親的新生兒預后，分別伴或不伴胎盤血管病理改變，結果觀察到伴有胎盤血管病變組患兒中BPD的發(fā)生率高于對照組，提示胎盤血管病理改變可能放大暴露于高血壓的新生兒不良結局的風險[7]。高血壓疾病的病理基礎是血管異常，往往導致胎兒宮內生長受限，甚至一出生就成為小于胎齡兒，已有研究在該人群中觀察到升高的BPD發(fā)生風險[8]。

1.2.2孕母感染

絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)是產(chǎn)科常見病，既往多認為其是BPD的高危因素。然而，Sarno等[9]的薈萃分析顯示，雖然早產(chǎn)兒暴露于CA與發(fā)生BPD的高風險相關，但調整胎齡后此影響無統(tǒng)計學顯著差異，Villamor等[10]的薈萃分析也指出CA對BPD的高風險可能與胎齡和RDS有關。解脲脲原體(ureaplasma urealyticum，UU)是CA的常見致病菌之一，Chun等[11]研究顯示母親UU高度定植與組織學絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)和新生兒BPD相關，且BPD發(fā)病率在UU定植的嬰兒中明顯更高。這與2016年陳榮華的研究一致，他們觀察到UU感染組患兒的總BPD發(fā)生率及中重度BPD占比均高于非感染組，但兩組1年內的隨訪結局無顯著差異。

1.3宮內發(fā)育遲緩及吸煙

不良宮內環(huán)境往往導致胎兒宮內發(fā)育遲緩(intrauterine growth restriction，IUGR)，多認為IUGR是BPD的高危因素之一。Rocha等[12]的一項納入459對雙胎的研究顯示，在生長不一致的雙胎中，體重較小的一方及IUGR患兒有更大的風險發(fā)展為BPD。另一個包含494名新生兒的研究也觀察到，即使是調整了BPD的其他高危因素后，IUGR仍然與BPD的發(fā)生顯著相關[13]。學者Kim等[14]的研究顯示，IUGR可能會增加BPD患兒的氣流受限。另外，母親孕期吸煙的影響一直備受關注，近期發(fā)表的一個納入33項研究的薈萃分析顯示，母親妊娠期吸煙與中、重度BPD顯著相關，強調了孕期吸煙的危害[15]。因此，應該倡導孕期健康的生活方式。

2產(chǎn)時因素

2.1早產(chǎn)和性別

人類正常的肺發(fā)育包含胚胎期(孕4～6周)、腺體期(孕7～16周)、小管期(孕17～27周)、囊泡期(孕28～35周)、肺泡期(孕36周至3歲)。而胎齡26～32周的早產(chǎn)兒，肺部發(fā)育多處于小管期到囊泡期的過渡階段，肺部發(fā)育不成熟，機械通氣、高氧、炎癥等不利暴露的可能性大大增加，加之其抗氧化酶系統(tǒng)尚未發(fā)育，又導致了對不利因素的易感性。2018年李俊峰的研究顯示隨著早產(chǎn)兒胎齡的增加，BPD的發(fā)生率明顯降低。此外，很多研究觀察到男嬰BPD的發(fā)生率較女嬰高，因此多認為男嬰是BPD的危險因素。Lingappan[16]的研究顯示，同樣暴露于高氧環(huán)境中，雌性新生小鼠的肺泡化和血管生成相較于雄性小鼠得以保留，可能與肺轉錄組及表觀基因組差異有關。

2.2新生兒窒息

新生兒窒息是指由于各種原因引起新生兒氣體交換障礙，使其在出生后不能建立正常呼吸，引起缺氧、酸中毒，嚴重時導致全身多臟器損害的一種病理生理狀況。2020年朱丹的一項納入175例極低、超低出生體重兒的研究顯示，新生兒窒息是BPD嚴重程度的獨立危險因素。這可能與嚴重窒息時全身臟器灌注不足，肺循環(huán)阻力增加、血流減少，組織缺氧、酸中毒持續(xù)存在，造成肺血管重構、肺發(fā)育阻滯有關；此外重度窒息可使胎兒出現(xiàn)肛門括約肌松馳及喘息樣呼吸，結果導致胎糞的吸入，造成肺不張、肺氣腫，甚至影響肺通氣-換氣功能，這些都增加了BPD的易感性。

3產(chǎn)后因素

3.1機械通氣

機械通氣易發(fā)生肺過度膨脹、肺泡過度牽拉受損，還可發(fā)生無菌性甚至瀑布性炎癥反應及氧化應激損傷，導致肺表面活性物質的滅活，惡性循環(huán)，最終誘發(fā)BPD。目前臨床上多推薦保護性肺通氣策略，如產(chǎn)房持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血癥等，其中微創(chuàng)法注入肺表面活性物質技術(less invasive surfactant administration，LISA)日益引起重視。Panza等[17]的納入了15個研究、包含4 926名早產(chǎn)兒的回顧性研究顯示，無論隨機對照試驗(RCT)還是觀察性實驗，LISA組早期氣管插管率均顯著下降，且最終的BPD患病率與機械通氣需求也呈下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義。

3.2新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)多表現(xiàn)為生后進行性加重的呼吸困難癥狀，病因主要是肺表面活性物質的缺乏。以往的研究觀察到BPD多發(fā)生于NRDS患兒群體中，2019年江蘇省新生兒重癥監(jiān)護病房母乳質量改進臨床研究協(xié)作組做的一項多中心回顧性研究顯示BPD并發(fā)NRDS的發(fā)生率為91.1%，多因素回歸分析顯示NRDS是BPD的高危因素。同年晁玉瑾等的研究顯示，NRDS患兒合并小胎齡、低出生體重、肺出血是發(fā)生BPD的危險因素。究其原因，NRDS患兒生后多需要呼吸支持、高氧暴露多、有創(chuàng)操作多，均增加了BPD發(fā)生風險。2019年Gimenez等[18]的研究顯示高氧暴露與肺泡毛細血管屏障的破壞有關。

3.3動脈導管未閉

動脈導管是胎兒時期肺動脈與主動脈間的正常血流通道，出生后由于呼吸建立、肺動脈壓力迅速下降、動脈血氧含量急劇上升，大多在生后1天內功能性關閉，95%于生后1年內完成解剖閉合。Mirza等[19]的研究顯示，顯著動脈導管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)持續(xù)時間越長，早產(chǎn)兒的BPD或死亡風險越高。尤其是有血流動力學影響的PDA，由于大量的左向右分流，致使肺水腫、通氣血流比例失調，導致患兒氧需求和呼吸機參數(shù)上調，延長機械通氣時間，從而促進BPD發(fā)展。近年來，適合于早產(chǎn)兒PDA的封堵裝置已經(jīng)問世，多項試驗已證實了其有效性和安全性，但尚未廣泛應用于臨床。另外有研究觀察到生后高液體攝入量與VLBW的BPD嚴重程度有關，可能是因為其增加了PDA風險[20]。

3.4生后感染

Lee等[21]的研究顯示早發(fā)型敗血癥(early onset sepsis，EOS)與BPD的風險增加相關。那么晚發(fā)型敗血癥(late onset sepsis，LOS)呢，Jung等[22]的研究顯示LOS也是BPD的危險因素。隨后Jiang的研究顯示，即使是培養(yǎng)陰性的LOS也仍然是BPD的獨立危險因素[23]。巨細胞病毒感染(cytomegalovirus，CMV)對于新生兒的影響歷來備受關注。左敬葉等于2019年、閆祎煒等于2017年研究顯示先天性巨細胞病毒感染及生后CMV感染均與BPD風險增加相關，它們均可引發(fā)肺內炎癥，使得中性粒細胞在呼吸道和肺組織中聚集，引發(fā)瀑布性炎癥反應、肺表面活性物質失活、損傷內皮細胞和肺泡上皮細胞，從而影響肺功能及微血管發(fā)育。

3.5貧血

貧血常見于早產(chǎn)兒，它會降低血紅蛋白的攜氧能力、可能導致組織器官功能障礙。Duan等[24]研究觀察到BPD患兒中貧血的發(fā)生率高于非BPD患兒，且前者不同時間點的平均紅細胞壓積(hematocrit,HCT)均低于后者，調整其他混雜因素后顯示早期貧血與BPD風險增加有關，推測貧血可能破壞了正常的生后適應過程，啟動一系列事件導致肺損傷，最終發(fā)生BPD。有研究顯示輸血也是BPD的高危因素[25]，可能的機制為紅細胞破壞后鐵離子促進氧自由基產(chǎn)生、炎癥及纖維化、輸注相關性急性肺損傷等。此外，研究顯示生后首周較低的熱量攝入與BPD的嚴重程度有關[26]，可能因為營養(yǎng)對肺成熟至關重要。

綜上，BPD的發(fā)生涉及產(chǎn)前、產(chǎn)時、產(chǎn)后多種因素，目前尚無特異性治療手段。深入探討其高危因素有助于指導臨床防治工作(重視圍產(chǎn)期保健、預防早產(chǎn)發(fā)生、生后保護性通氣)。此外，目前已構建出越來越多的BPD預測模型，但真正應用于臨床的相對有限，部分原因是研究樣本量不足、預測因子獲取成本苛刻(臍血、氣道分泌物細胞因子檢測)。因此，擴大樣本量、篩選簡易可得的BPD臨床高危因素，并以此為基礎構建預測模型，有助于提升預測工具的臨床可用性，從而為早期識別高危兒做出更多貢獻。