氨基末端腦鈉肽原在新生兒疾病中的研究進(jìn)展

趙鈺瑋

(安徽省兒童醫(yī)院新生兒科，安徽 合肥 230000)

利鈉肽家族主要包括心房利鈉肽(atria natriuretic peptide，ANP)、腦利鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)、C型利鈉肽(C type natriuretic peptide，CNP)、D型利鈉肽(Dendroaspis natriuretic peptide，DNP)和尿利鈉肽(uronatriuretic peptide，UNP)等。不同類型利鈉肽具有類似的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但是氨基端和羧基端氨基酸的組成以及尾鏈長短各不相同，因此具有不同的生理作用。BNP主要由心室的心肌細(xì)胞分泌，廣泛存在于腦、脊髓以及心肺組織中，具有減少血管容量和心室負(fù)荷的作用。氨基末端腦鈉肽原(N-terminal-proBNP，NT-proBNP)是無活性的BNP產(chǎn)物，血漿濃度高且穩(wěn)定性好，其在臨床檢測應(yīng)用中的優(yōu)勢逐漸凸顯，目前發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平和新生兒多種疾病如心力衰竭、動脈導(dǎo)管未閉、呼吸窘迫綜合征、慢性肺部病變等具有相關(guān)性，是協(xié)助診斷和評估新生兒期疾病的重要生物學(xué)指標(biāo)。本文將對近年來NT-proBNP在新生兒疾病中的相關(guān)研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NT-proBNP在新生兒心血管疾病中的研究

近年來NT-proBNP作為心血管疾病的生物學(xué)標(biāo)志物越來越受到重視，在成人心臟疾病中NT-proBNP和急性冠脈綜合征、心源性休克等關(guān)系密切，NT-proBNP在新生兒心血管疾病中的早期預(yù)測優(yōu)勢也逐漸凸顯。研究表明，NT-proBNP水平與心臟功能分級呈正相關(guān)趨勢，較準(zhǔn)確反映左心室功能的變化，與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)趨勢，NT-proBNP水平明顯升高與心力衰竭的發(fā)生率密切相關(guān)，因此NT-proBNP在新生兒心力衰竭、先天性心臟病如動脈導(dǎo)管未閉合的診斷與評估中具有重要意義。

NT-proBNP因其在體內(nèi)的高穩(wěn)定性和高濃度被廣泛應(yīng)用于成人心力衰竭時(shí)，當(dāng)NT-proBNP>900ng/L時(shí)心力衰竭的診斷準(zhǔn)確率達(dá)到90%以上。新生兒發(fā)生心力衰竭時(shí)臨床表現(xiàn)無特異性，容易和呼吸系統(tǒng)疾病相混淆，超聲心動圖僅僅提示心臟結(jié)構(gòu)和心室功能，因此新生兒心力衰竭診斷困難。李茜等研究發(fā)現(xiàn)新生兒心力衰竭發(fā)生時(shí)NT-proBNP水平明顯高于正常新生兒，在進(jìn)行治療后NT-proBNP水平明顯下降，提示NT-proBNP水平與新生兒心力衰竭程度呈正相關(guān)，可能與心臟容量和壓力超負(fù)荷時(shí)心臟保護(hù)代償功能有關(guān)。國內(nèi)陸桂寧提出嬰幼兒心力衰竭時(shí)若NT-proBNP含量在300～400 ng/L時(shí)，其陰性預(yù)測率為90%，當(dāng)NT-proBNP含量在500 ng/L時(shí)，其診斷心力衰竭的特異性和敏感性均較高，因此NT-proBNP檢測對嬰幼兒心力衰竭有重要的診斷價(jià)值，和成人的診斷截?cái)帱c(diǎn)不同，目前推薦NT-proBNP >450ng/L作為嬰幼兒心力衰竭的確診指標(biāo)。另外NT-proBNP對于新生兒窒息后心力衰竭的評估同樣具有重要指導(dǎo)意義。李紅麗等學(xué)者測定窒息后新生兒發(fā)生心力衰竭組的血漿NT-proBNP、肌鈣蛋白I、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同功酶水平明顯高于無心力衰竭組，其中NT-proBNP是新生兒窒息后發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)截?cái)嘀禐?3 181pg/mL時(shí)，診斷心力衰竭的靈敏度為90.20%，特異性為100%。

動脈導(dǎo)管未閉是新生兒常見的先天性心臟病之一，國外文獻(xiàn)報(bào)道動脈導(dǎo)管未閉患兒的NT-proBNP水平在生后3天內(nèi)即顯著升高[1]。國內(nèi)盧凱珊等學(xué)者以胎齡≤32周、48h內(nèi)超聲心動圖確定存在動脈導(dǎo)管未閉的早產(chǎn)兒為研究對象，收集其生后3天及5 天血清NT-proBNP后發(fā)現(xiàn)血清NT-proBNP水平明顯升高，且與患兒動脈導(dǎo)管管徑、左房內(nèi)徑與主動脈根部內(nèi)徑比值呈正相關(guān)關(guān)系，表明體內(nèi)NT-proBNP水平越高，動脈導(dǎo)管未閉患病率則越高，另外還發(fā)現(xiàn)生后3天血清NT-proBNP水平高于27 035pg/mL時(shí)預(yù)測動脈導(dǎo)管未閉的敏感度為92.3%，特異度為94.6%，生后5天血清 NT-proBNP水平高于6 411pg/mL時(shí)預(yù)測動脈導(dǎo)管未閉的敏感度為92.3%，特異度為92.9%。國外學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)患動脈導(dǎo)管未閉極低出生體重兒生后7天NT-proBNP水平明顯升高，且超聲心動圖各項(xiàng)參數(shù)和生后7天、14天和21天的NT-proBNP水平均具有相關(guān)性，提示NT-proBNP是早期預(yù)測動脈導(dǎo)管未閉的敏感生物學(xué)指標(biāo)[2]。另外NT-proBNP也可以幫助預(yù)測早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的干預(yù)時(shí)機(jī)，及時(shí)使用吲哚美辛促進(jìn)PDA的自發(fā)性閉合，國外研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用內(nèi)皮素-1和NT-proBNP可以協(xié)助判斷早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的準(zhǔn)確干預(yù)時(shí)機(jī)[3]。NT-proBNP還可以作為新生兒動脈導(dǎo)管未閉時(shí)檢測藥物療效的指標(biāo)，有研究提示患有動脈導(dǎo)管未閉的新生兒在使用口服布洛芬治療3天和7天后閉合率明顯升高，而NT-proBNP水平均明顯降低，提示在進(jìn)行治療后NT-proBNP水平明顯降低后可考慮予以藥物停用或減量，避免藥物過度使用[4]。近年來除檢測血清NT-proBNP外，尿液NT-proBNP檢測作為新型且無創(chuàng)的實(shí)驗(yàn)室方法，對于動脈導(dǎo)管未閉的診斷和評估具有同樣的指導(dǎo)意義。Khan等[5]檢測64名極低出生體重兒的尿液NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)動脈導(dǎo)管未閉的患兒NT-proBNP較正常新生兒明顯升高，且動脈導(dǎo)管直徑越大，患兒尿液NT-proBNP水平越高，經(jīng)過治療動脈導(dǎo)管閉合后尿液NT-proBNP水平與肌酐的比值明顯降低。Czernik等[6]收集胎齡30周內(nèi)的極低出生體重兒的尿液NT-proBNP，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒生后第14天尿液NT-proBNP對動脈導(dǎo)管未閉患兒的藥物治療同樣具有預(yù)測價(jià)值。

2 NT-proBNP在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病中的研究

呼吸困難是新生兒常見的肺部癥狀，可見于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺等，BNP具有排鈉利尿、擴(kuò)張血管的作用，同時(shí)能夠抑制交感神經(jīng)興奮以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，調(diào)節(jié)體液變化和細(xì)胞滲透壓，NT-proBNP是無活性的BNP產(chǎn)物，可能參與肺部液體吸收過程。Markovic-Sovtic等[7]選取62名生后出現(xiàn)呼吸窘迫的足月兒檢測NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP水平越高，呼吸窘迫也越嚴(yán)重，提示NT-proBNP水平與肺血流動力學(xué)功能變化相關(guān)，但此研究中NT-proBNP水平在患先天性心臟病組和單純肺部疾病組未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此并未證實(shí)NT-proBNP是區(qū)別心源性和肺源性呼吸困難的獨(dú)立生物學(xué)指標(biāo)。另外國內(nèi)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP也能夠幫助判斷早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒進(jìn)行機(jī)械通氣的治療效果，為盡早拔除氣管插管，早期撤除呼吸機(jī)提供依據(jù)，避免過度有創(chuàng)治療[8]。在新生兒濕肺疾病中檢測患兒血漿NT-proBNP，發(fā)現(xiàn)其水平較健康新生兒也明顯升高，且生后24小時(shí)NT-proBNP水平同樣與呼吸窘迫持續(xù)時(shí)間存在相關(guān)性，當(dāng)NT-proBNP含量高于6 575pg/mL時(shí)，預(yù)測需要進(jìn)行機(jī)械通氣治療的敏感度為85%，特異性為64%。但Kara等[9]檢測43名新生兒濕肺患兒血漿NT-proBNP水平發(fā)現(xiàn)其水平較健康新生兒并無顯著性差異，考慮可能和納入患兒疾病治療過程中使用利尿劑協(xié)助肺部液體吸收有一定關(guān)系。

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓是由于出生后發(fā)生各種病理性因素，導(dǎo)致肺血管壓力持續(xù)升高，不能正常過渡到新生兒循環(huán)，當(dāng)其壓力值高于體循環(huán)壓力時(shí)，將引起大量未氧合血經(jīng)動脈導(dǎo)管右向左分流，從而引起低氧血癥，即使吸入高濃度氧氣也不能緩解新生兒紫紺。超聲心動圖診斷該疾病的重要檢查方法，能夠提供肺動脈壓力的定量數(shù)據(jù)。目前通過監(jiān)測BNP和NT-proBNP水平協(xié)助評估肺動脈壓力也逐漸被推薦應(yīng)用于臨床中。在成人肺動脈高壓疾病的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)NT-proBNP可以用于協(xié)助評估肺動脈壓力的輕重程度，并且提示NT-proBNP水平越高，肺動脈高壓患者的死亡率越高。Cuna等[10]監(jiān)測66名患有肺動脈高壓相關(guān)的支氣管肺發(fā)育不良極低出生體重兒的BNP水平，發(fā)現(xiàn)存活者體內(nèi)的BNP水平明顯高于死亡者，當(dāng)BNP水平高于220pg/mL時(shí)對于肺動脈高壓相關(guān)的支氣管肺發(fā)育不良極低出生體重兒的死亡率達(dá)到90%的敏感性和65%的特異性。Montgomery等[11]監(jiān)測支氣管肺發(fā)育不良極低出生體重兒后同樣發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓組的NT-proBNP水平明顯升高。但國外也有學(xué)者報(bào)道監(jiān)測32周早產(chǎn)兒的血漿BNP和NT-proBNP水平與同時(shí)間段內(nèi)的超聲心動圖比較，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)兩者水平和心臟左室收縮壓均沒有相關(guān)性，提示血漿BNP和NT-proBNP水平不一定能準(zhǔn)確反映肺動脈壓力程度[12]。

支氣管肺發(fā)育不良是早產(chǎn)兒慢性肺部病變，常因不能脫離氧氣而嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量。Joseph等[13]發(fā)現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良早產(chǎn)兒的血漿NT-proBNP水平高于健康早產(chǎn)兒，且與呼吸困難的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，在支氣管肺發(fā)育不良患兒治療好轉(zhuǎn)后NT-proBNP則明顯下降。Montaner等[14]檢測胎齡32周內(nèi)或體重1 500g內(nèi)的早產(chǎn)兒生后48到72小時(shí)內(nèi)的NT-proBNP水平，發(fā)現(xiàn)當(dāng)NT-proBNP水平高于17 800pg/mL時(shí)發(fā)生支氣管發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn)高3.95倍。Sellmer等[15]同樣證實(shí)NT-proBNP水平和支氣管發(fā)育不良的發(fā)生有顯著相關(guān)性，胎齡32周內(nèi)的患兒如生后3天NT-proBNP水平明顯升高，則發(fā)生BPD或死亡的風(fēng)險(xiǎn)高1.7倍。

目前國內(nèi)外研究均提示NT-proBNP水平檢測對于新生兒急慢呼吸障礙性疾病有一定診斷和評估價(jià)值，但相關(guān)研究仍較少，且部分呼吸系統(tǒng)疾病合并動脈導(dǎo)管未閉合、肺動脈高壓等影響血流動力學(xué)變化的心血管疾病，有可能對NT-proBNP水平產(chǎn)生一定影響，因此NT-proBNP是否能作為新生兒呼吸障礙性疾病的早期診斷和療效評估判斷的獨(dú)立生物學(xué)指標(biāo)，仍需要更深一步的相關(guān)研究。

3 NT-proBNP在新生兒感染性疾病中的研究

新生兒敗血癥是新生兒期常見的感染性疾病，臨床表現(xiàn)無特異性，實(shí)驗(yàn)室確診指標(biāo)血培養(yǎng)的檢查周期較長，對指導(dǎo)疾病診斷和治療的時(shí)效性差。動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)血漿BNP受到內(nèi)毒素影響后其水平明顯升高。Rudiger等[16]檢測敗血癥或感染性休克患者體內(nèi)的BNP和NT-proBNP變化，發(fā)現(xiàn)和心力衰竭患者一樣，兩者水平均明顯升高，提示BNP和NT-proBNP水平和炎癥感染均存在相關(guān)性。Varpula等[17]也發(fā)現(xiàn)重癥感染患者體內(nèi)NT-proBNP水平升高，且因重癥感染死亡者體內(nèi)NT-proBNP水平比存活者顯著升高，并保持高水平持續(xù)至入院后72小時(shí)，提示 NT-proBNP可以作為預(yù)測嚴(yán)重感染患者成活率的有效生物學(xué)指標(biāo)。在患敗血癥的兒童中檢測NT-proBNP后發(fā)現(xiàn)和患感染性疾病的成人患者一樣其水平明顯升高，兒童敗血癥者體內(nèi)血漿NT-proBNP水平明顯高于健康兒童，但低于敗血癥合并心力衰竭的患兒的NT-proBNP水平[18]。因此NT-proBNP在兒童敗血癥的診斷和療效評估中同樣有重要指導(dǎo)意義，但目前生兒期的相關(guān)報(bào)道仍較少，尚需更多研究進(jìn)一步證實(shí)NT-proBNP在新生兒敗血癥中的臨床價(jià)值。

4 NT-proBNP在新生兒神經(jīng)發(fā)育中的研究

避免新生兒神經(jīng)發(fā)育后遺癥的發(fā)生是新生兒醫(yī)師努力的方向，多年來國內(nèi)外學(xué)者一直積極尋找合適且準(zhǔn)確的早期預(yù)測新生兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的生物學(xué)指標(biāo)。El-Khuffash等[19]檢測胎齡32周內(nèi)極低出生體重兒體內(nèi)肌鈣蛋白和NT-proBNP水平，并隨訪至2歲行貝利智力測試評估患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，發(fā)現(xiàn)發(fā)生重度智力低下或死亡患兒體內(nèi)肌鈣蛋白和NT-proBNP水平均明顯高于智力正?；蛑橇p中度低下的患兒，提示NT-proBNP和神經(jīng)發(fā)育異常的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，對于預(yù)測早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育有一定指導(dǎo)意義。德國學(xué)者Bührer等[20]選取967名胎齡30周內(nèi)的早產(chǎn)兒進(jìn)行尿液NT-proBNP和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變之間的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)患早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變且需要治療的早產(chǎn)兒生后14天和28天尿液NT-proBNP水平明顯高于輕度早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的患兒，提示NT-proBNP和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育也存在相關(guān)性。但目前關(guān)于NT-proBNP在新生兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的相關(guān)研究尚少，NT-proBNP是否能作為新生兒神經(jīng)后遺癥的預(yù)測指標(biāo)仍需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，NT-proBNP對于新生兒心血管疾病，如心力衰竭和動脈導(dǎo)管未閉，以及新生兒呼吸系統(tǒng)疾病如早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征、新生兒濕肺和支氣管肺發(fā)育不良，明確能夠協(xié)助診斷、判斷疾病的嚴(yán)重程度以及評估治療效果。對于新生兒感染性疾病和遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的評估有一定臨床指導(dǎo)價(jià)值，但仍需更多更深入的研究。NT-proBNP在體內(nèi)穩(wěn)定性好，濃度高，檢測方法操作簡單快捷，繼續(xù)探討NT-proBNP在新生兒危重癥疾病中的診療意義，將有助于提高新生兒危重癥疾病診療的時(shí)效性和準(zhǔn)確性。