艱難梭菌性腹瀉與藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素研究綜述

韓偉娜

作者單位：110021 沈陽(yáng)，沈陽(yáng)市鐵西區(qū)婦嬰醫(yī)院兒科

艱難梭菌(Clostridium Difficile, CD)于1935年首次被描述，這種細(xì)菌在健康新生兒糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，直到1978年才首次與疾病相關(guān)。艱難梭菌是引起一系列抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎(AAC)的主要因素之一，范圍從輕度腹瀉到中毒性巨結(jié)腸[1]。由于廣譜抗生素的普遍使用，人口老齡化，越來(lái)越多的人受到此類(lèi)慢性病的折磨。

艱難梭菌相關(guān)疾病(CDAD)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度在北美和歐洲正在增加。在過(guò)去的10年中，美國(guó)CDAD患者的患病率、病死率、總歸因死亡率和結(jié)腸癌切除率明顯增加[2]。

雖然艱難梭菌感染病例在中國(guó)日益引起關(guān)注，但是卻很少報(bào)告關(guān)于艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素。為了對(duì)艱難梭菌性腹瀉有更好的認(rèn)識(shí)，本文從艱難梭菌性腹瀉的發(fā)生機(jī)制和藥物引起的艱難梭菌性腹瀉相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 艱難梭菌性腹瀉發(fā)病機(jī)制

艱難梭菌的致病性中最重要的兩個(gè)毒素是毒素A和毒素B，兩種毒素的TcdA和TcdB基因均被編碼，并與兩個(gè)調(diào)節(jié)基因(TcdC和TcdR)相關(guān)聯(lián)。TcdE對(duì)高毒力菌株(027型)分泌TcdA、TcdB是必要的[3]。毒素A通過(guò)釋放白三烯，前列腺素2（PGE2）和腫瘤壞死因子α以及中性粒細(xì)胞遷移而產(chǎn)生嚴(yán)要的炎癥反應(yīng)[4]。毒素B通過(guò)狹窄連接的改變，流向上皮細(xì)胞的基底外側(cè)。兩種毒素的作用都導(dǎo)致嚴(yán)重的上皮損傷，伴有細(xì)胞水腫和大量的腔分泌物(分泌性腹瀉)[5]。毒素在內(nèi)體中被內(nèi)吞并激活，然后使Rho蛋白糖基化，改變肌動(dòng)蛋白連接，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用并改變腸屏障[6]。肌動(dòng)蛋白解聚和細(xì)胞壞死，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞間緊密連接，使腸道黏膜通透性增加，導(dǎo)致組織損傷、腹瀉以及偽膜性結(jié)腸炎[7]。

Warny M等[8]認(rèn)為NAP1/027型是一種艱難梭菌的流行菌株，與嚴(yán)重疾病相關(guān)疫情有關(guān)。在N A P1/027中，毒素濃度在穩(wěn)定期早期達(dá)到峰值，表明大部分毒素產(chǎn)生在對(duì)數(shù)階段。發(fā)現(xiàn)NAP1/027產(chǎn)生的毒素A是對(duì)照菌株的16倍，毒素B是對(duì)照菌株的23倍。如果體外毒素A和毒素B的比例在結(jié)腸腔中相似，則NAP1/027的毒力菌株可能主要源于毒素B的產(chǎn)生而增加。毒素A(TcdA)與毒素B(TcdB)的蛋白結(jié)構(gòu)和宿主六磷酸肌醇(IP6)介導(dǎo)的激活機(jī)制相似，但毒素B誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的毒性至少為毒素A的100倍[9]。

包括NAPI/027型在內(nèi)的約17%～23%的CD產(chǎn)毒株可分泌CD二元毒素(CDT)[10]。核糖體027型流行病菌株的出現(xiàn)，其表現(xiàn)通常更為嚴(yán)重，與定植相比感染率增加，復(fù)發(fā)率更高，敗血癥、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔的發(fā)生率和死亡率更高。腹瀉患兒中該菌株的分離率為10%～19%[11]。

2 艱難梭菌腹瀉危險(xiǎn)因素

最常與艱難梭菌感染(CDI)相關(guān)的抗菌藥是克林霉素、青霉素和頭孢菌素[12]。也許是由于住院患者和門(mén)診患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥物的增加，這類(lèi)藥物的使用最近被認(rèn)為是CDI的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2.1 克林霉素 克林霉素在20世紀(jì)70年代和80年代被廣泛使用，是治療厭氧菌感染的首選藥物。然而，在1977年，一種克林霉素耐藥、產(chǎn)毒艱難梭菌菌株被鑒定為倉(cāng)鼠克林霉素相關(guān)性結(jié)腸炎的病因[13]。首批涉及克林霉素耐藥艱難梭菌性腹瀉暴發(fā)于1989年，隨后在1990年代初暴發(fā)了3次更嚴(yán)重的情況。這些研究證實(shí)了克林霉素增加了CDI的風(fēng)險(xiǎn)。Johnson S等研究證實(shí)了在美國(guó)不同地區(qū)的四家醫(yī)院爆發(fā)的大規(guī)模腹瀉都是由一種對(duì)克林霉素高度耐藥的艱難梭菌株引起的，并且克林霉素的使用是一個(gè)特定的風(fēng)險(xiǎn)因素，其中只有15%的非流行菌株對(duì)克林霉素有高水平的耐藥性。結(jié)果表明，接觸克林霉素后艱難梭菌相關(guān)性腹瀉發(fā)生的相對(duì)較高可能性不僅是對(duì)駐留菌群的影響，也可能與機(jī)體的易感性有關(guān)。這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨著克林霉素的使用和克林霉素耐藥艱難梭菌菌株的存在而增加[14]。

2.2 頭孢菌素 第一代頭孢菌素20世紀(jì)80年代和90年代被批準(zhǔn)在北美使用，并迅速獲得處方認(rèn)可。頭孢菌素暴露很快成為CDI暴發(fā)的一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)因素。艱難梭菌對(duì)大多數(shù)頭孢菌素完全耐藥[15]。使用第二代和第三代頭孢菌素，如頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松，與CDI的特別高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Riley TV等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在西澳大利亞州，一家醫(yī)院通過(guò)禁止使用第三代頭孢，導(dǎo)致在1999—2000年三代頭孢使用量減少，CDAD發(fā)生率降低了50%，并使用時(shí)間序列干預(yù)分析法分析了第三代頭孢使用政策對(duì)CDAD發(fā)生的影響，結(jié)果顯示，控制外源因素后，干預(yù)后的CDAD發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著下降。因此，抗生素處方做法的變化會(huì)影響CDAD的發(fā)生率，并可能影響抗生素耐藥性病原體。

2.3 氟喹諾酮類(lèi)藥物 與頭孢菌素類(lèi)似，氟喹諾酮類(lèi)藥物因其良好的口服生物利用度和活性光譜而成為治療住院和門(mén)診患者的常用抗菌藥。自引入環(huán)丙沙星以來(lái)，氟喹諾酮類(lèi)藥物的使用頻率不斷增加，應(yīng)用變得廣泛[17]，此類(lèi)藥物還有加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星等。氟喹諾酮類(lèi)藥物的使用與CDI的暴發(fā)有關(guān)，報(bào)告的OR值和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)范圍為2.0～12.7[18-19]。Loo等[20]報(bào)告了由氟喹諾酮耐藥艱難梭菌(即BI/NAP1)的主要菌株引起的CDI發(fā)病率增加，發(fā)病率和死亡率相對(duì)較高，在超過(guò)1 700名接受評(píng)估的患者中，隨機(jī)選擇15%進(jìn)行病例對(duì)照研究，以確定發(fā)生CDI的危險(xiǎn)因素。自2001年以來(lái)，BI/NAP1菌株在北美至少8次暴發(fā)中以不同的頻率被分離出來(lái)，這些暴發(fā)中的分離株對(duì)所有測(cè)試的氟喹諾酮類(lèi)藥物都具有完全的耐藥性[21]。氟喹諾酮類(lèi)藥物的暴露被描述為CDI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。在一些研究中，艱難梭菌中氟喹諾酮耐藥性的獲得與DNA促旋酶活性位點(diǎn)的突變有關(guān)[23-25]。

2.4 組胺2阻滯劑(H2RAs) Tleyjeh IM等[26]在嚴(yán)格的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中觀察到H2RAs和CDI之間的關(guān)聯(lián)。在接受抗生素治療的住院患者中，CDI與H2RAs相關(guān)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，另一方面，證實(shí)了H2RAs在普通人群中作為非處方藥使用不會(huì)明顯增加CDI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胃酸抑制的程度可能在增加感染風(fēng)險(xiǎn)中起重要作用。Kwok等[27]從15項(xiàng)研究中比較了CDI與胃酸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，這些研究報(bào)告了獨(dú)立于參與者樣本的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2RAs估計(jì)值，發(fā)現(xiàn)兩者都會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)，與H2RAs相比，PPI具有更高的感染風(fēng)險(xiǎn)。H2RAs也可能通過(guò)減少細(xì)胞增殖，抑制炎癥介導(dǎo)的一氧化氮濃度，通過(guò)影響結(jié)腸愈合和改變細(xì)胞因子產(chǎn)生來(lái)影響腸道免疫系統(tǒng)[28-29]。此外，維持結(jié)腸內(nèi)源性細(xì)菌平衡可以防止腸道感染，胃酸減少已被證明可以改變較低的腸道菌群[30-31]。結(jié)腸細(xì)菌的改變可能增加CDI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。

2.5 質(zhì)子泵抑制劑 PPI和H2RAs是抑制胃酸分泌的有效藥物。因此，它們可能與上消化道內(nèi)菌群改變有關(guān)，并導(dǎo)致諸如吸收不良、腸感染和胃腸道外感染等并發(fā)癥[33]。Dial等[34]在兩項(xiàng)不同的研究中發(fā)現(xiàn)，PPI的使用與艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。Turco R等[35]研究證實(shí)，PPI治療是CDAD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)比為4.8。PPI治療是成年人和兒童CDAD的重要危險(xiǎn)因素。盡管抗分泌藥物在預(yù)防和治療上消化道癥狀方面有明顯的好處，但醫(yī)療保健提供者應(yīng)考慮抗艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。Nylund CM等[36]研究發(fā)現(xiàn)PPI和H2RA都與兒童和青少年CDI和CDI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，證實(shí)了CDI在兒科年齡組中的增加趨勢(shì)。特別是在CDI風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中，應(yīng)慎重使用胃酸抑制藥物。

3 小結(jié)

本文對(duì)艱難梭菌的發(fā)病機(jī)制以及抗生素、PPI和組胺H2RAs存在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，盡管抗菌藥物對(duì)治療有一定的作用，但同時(shí)也破壞了腸道內(nèi)微生物平衡，可能引起感染復(fù)發(fā)。因此，在臨床中治療腹瀉病應(yīng)該注意處方藥的平衡與劑量，避免藥物帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌、盲腸造口術(shù)進(jìn)行沖洗或結(jié)腸切除術(shù)治療艱難梭菌腹瀉是當(dāng)前和未來(lái)的研究方向，隨著研究的深入，艱難梭菌腹瀉病的危險(xiǎn)因素會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)。