孤獨(dú)癥譜系障礙相關(guān)SPECT及PET研究進(jìn)展

祁 納，趙 軍

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200123)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)是一組以缺乏社交和互動(dòng)、局限的活動(dòng)與興趣、重復(fù)刻板的行為模式為核心癥狀的精神類疾病，主要起病于兒童時(shí)期的神經(jīng)發(fā)育階段，目前認(rèn)為發(fā)病原因主要涉及基因、環(huán)境以及免疫等因素[1]。根據(jù)智商評(píng)分及是否具有社交能力，ASD分為高功能與低功能2種亞型[2]。美國疾病防治與控制中心調(diào)查顯示，2000—2018年美國兒童ASD發(fā)生率呈逐年增高趨勢，2018年發(fā)病比例高達(dá)1/40[3]。國內(nèi)目前尚無ASD發(fā)生率的全國流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，一項(xiàng)基于我國部分省市調(diào)查數(shù)據(jù)的Meta分析推測我國ASD發(fā)病率可能為0.13%～0.27%[4]。ASD患者常規(guī)影像學(xué)檢查及生化檢驗(yàn)常無陽性發(fā)現(xiàn)，目前主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及行為學(xué)量表得分進(jìn)行診斷。

隨著分子與功能影像學(xué)的發(fā)展，利用不同放射性示蹤劑的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)及多參數(shù)MR技術(shù)被用來研究ASD的神經(jīng)學(xué)機(jī)制。作為分子核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，SPECT和PET可通過探測不同放射性示蹤劑分布研究大腦的血流灌注、葡萄糖代謝和蛋白質(zhì)代謝。

1 腦血流灌注

SPECT、PET腦血流灌注顯像常用放射性示蹤劑可通過血腦屏障，并被腦組織攝取，且與腦血流量呈正比[5]。SARIKAYA等[6]利用SPECT腦血流灌注顯像對(duì)比分析18例平均年齡為6.1歲的低功能ASD患者及與之年齡匹配的正常人，發(fā)現(xiàn)ASD組兩側(cè)額、顳、枕葉血流灌注下降。ZILBOVICIUS等[7]通過PET腦血流灌注顯像發(fā)現(xiàn)ASD患者兩側(cè)顳葉血流灌注下降。RYU等[8]對(duì)23例平均年齡為4歲的ASD患兒行SPECT腦血流灌注顯像，結(jié)果顯示ASD患兒兩側(cè)顳葉、頂后小葉等區(qū)域血流灌注下降。研究[9]發(fā)現(xiàn)ASD患者存在持續(xù)的腦神經(jīng)炎，伴發(fā)的腦組織水腫、血管收縮可能導(dǎo)致腦血流灌注下降。以上結(jié)果均顯示ASD患者腦血流灌注下降區(qū)域常累及顳葉，提示顳葉血流灌注異?？赡転锳SD的內(nèi)在神經(jīng)學(xué)機(jī)制。

多項(xiàng)研究[10-12]發(fā)現(xiàn)ASD患者存在兩側(cè)大腦半球血流灌注不對(duì)稱。MOUNTZ等[10]對(duì)6例平均年齡為13.7歲的高功能ASD患者及與之年齡匹配的7名正常人行SPECT腦血流灌注顯像，發(fā)現(xiàn)ASD組兩側(cè)頂葉、顳葉血流灌注下降，且左側(cè)較右側(cè)更為顯著。HASHIMOTO等[11]同樣發(fā)現(xiàn)ASD患者左側(cè)顳葉、頂葉的血流灌注下降較右側(cè)顯著。蘇梅蕾等[12]對(duì)39例ASD患兒行SPECT腦血流灌注，結(jié)果顯示腦血流下降區(qū)域主要位于兩側(cè)額葉、顳葉，且左側(cè)低灌注區(qū)域顯著大于右側(cè)。左側(cè)大腦半球?yàn)槿祟愓Z言功能優(yōu)勢腦，其血流灌注受損可能導(dǎo)致ASD患者語言功能障礙。

ZILBOVICIUS等[13]發(fā)現(xiàn)3～4歲ASD患兒兩側(cè)額葉血流量低灌注，但3年后過低灌注恢復(fù)正常，認(rèn)為ASD患兒兩側(cè)額葉低灌注可隨年齡增長而恢復(fù)正常。程木華等[14]按照年齡將72例ASD患兒分為3組，同樣發(fā)現(xiàn)3～6歲組兩側(cè)額葉血流灌注下降比例顯著高于<3歲組及>6歲組，提出兩側(cè)額葉血流灌注下降僅屬一過性；然而有縱向隨訪研究[15]發(fā)現(xiàn)ASD患者腦血流灌注隨年齡增長而明顯減少。不同研究之間缺乏同質(zhì)性、試驗(yàn)樣本量不夠大及對(duì)照組之間的不匹配可能是造成結(jié)果差異的主要因素。

2 腦葡萄糖代謝

18F-FDG PET顯像通過定量或半定量方式測量標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value, SUV)來測定18F-FDG分布，進(jìn)而研究腦葡萄糖代謝，是探討神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的常用影像學(xué)方法。CHUGANI等[16]對(duì)平均年齡4.9歲的低功能ASD患者行18F-FDG PET顯像，發(fā)現(xiàn)其額葉、顳葉皮質(zhì)及小腦半球18F-FDG代謝下降。SHARMA等[17]對(duì)平均年齡10.5歲的ASD患者行18F-FDG PET顯像，結(jié)果顯示其兩側(cè)額葉、顳葉、扣帶回、基底神經(jīng)節(jié)等區(qū)域均出現(xiàn)18F-FDG代謝下降。國內(nèi)目前尚無采用18F-FDG觀察ASD患者腦代謝的研究報(bào)道。腦18F-FDG PET顯像是一種極其敏感的成像方法，年齡、智商高低、研究過程中是否處于靜息狀態(tài)、是否應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑等諸多因素均可影響其結(jié)果，使得不同研究之間結(jié)果不盡一致，然而多項(xiàng)研究結(jié)果顯示額、顳葉為18F-FDG代謝下降最易受累區(qū)域。有學(xué)者[18]提出靈長動(dòng)物大腦中存在與理解他人面部表情、情緒相關(guān)的區(qū)域，包括前額葉皮層、顳上回及杏仁核，通過這些腦區(qū)的生理活動(dòng)，可迅速處理與他人的社交關(guān)系；ASD患者常可見額、顳葉18F-FDG代謝下降，可能是其缺乏社交與互動(dòng)的臨床癥狀的神經(jīng)學(xué)機(jī)制之一。

除評(píng)估基線水平糖代謝外，部分學(xué)者對(duì)治療前后ASD患者進(jìn)行18F-FDG PET顯像。有學(xué)者[17]對(duì)32例接受自體骨髓單核細(xì)胞治療后ASD患者進(jìn)行18F-FDG，發(fā)現(xiàn)兩側(cè)額葉、小腦、杏仁核、海馬、海馬旁回和顳葉中部攝取增加，推測免疫調(diào)節(jié)作用可能改善受損神經(jīng)元的氧合功能，使之前功能低下神經(jīng)元對(duì)18F-FDG的吸收增加。PARK等[19]發(fā)現(xiàn)，刺激ASD患者雙側(cè)伏隔核后，其臨床表現(xiàn)及大腦葡萄糖代謝均有顯著改善。有報(bào)道[20]經(jīng)氟西汀治療后的ASD患者前扣帶回、內(nèi)側(cè)顳葉和眶額區(qū)18F-FDG代謝增高，且代謝變化與焦慮和強(qiáng)迫性行為減少相關(guān)。上述研究表明，腦葡萄糖代謝下降是ASD最基本的生理改變之一，18F-FDG PET顯像可作為評(píng)價(jià)ASD療效的客觀指標(biāo)。

3 腦蛋白質(zhì)代謝及神經(jīng)遞質(zhì)受體分布

隨著多種靶向分子探針的問世，有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)蛋白質(zhì)代謝的分子影像學(xué)研究逐漸增加。SPECT與PET可作為非侵入性方式量化神經(jīng)系統(tǒng)蛋白(如受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體和酶)密度差異、評(píng)估神經(jīng)遞質(zhì)釋放和占用情況以及測量藥物靶點(diǎn)的相互作用。

3.1 蛋白質(zhì)合成 基礎(chǔ)研究[21]顯示，ASD患者語言相關(guān)腦區(qū)蛋白質(zhì)合成增加。SHANDAL等[22]對(duì)8例低功能ASD患兒及與之年齡、智商匹配的8名對(duì)照者行1-11C-L-亮氨酸PET顯像，發(fā)現(xiàn)ASD組與語言相關(guān)的左側(cè)顳中回、顳下回腦區(qū)蛋白質(zhì)合成率增高，并與Gilliam孤獨(dú)癥評(píng)分量表的孤獨(dú)癥指數(shù)得分顯著相關(guān)；ASD組左側(cè)大腦半球蛋白質(zhì)合成低于右側(cè)，驗(yàn)證了ASD患者存在語言優(yōu)勢半腦生理功能異常。

3.2 多巴胺(dopamine, DA) DA是參與調(diào)節(jié)包括情感獎(jiǎng)勵(lì)、社會(huì)動(dòng)機(jī)等生理功能的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)。DA顯像包括DA遞質(zhì)顯像、DA受體顯像及DA轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter, DAT)顯像。6-18F-氟-L-多巴(6-18F-fluora-L-dopa,18F-DOPA)是DA前體，通過多巴脫羧酶脫羧后形成DA類似物，可反映DA合成、運(yùn)輸及儲(chǔ)存情況。受試者年齡、智商不同可能導(dǎo)致研究結(jié)果不同。ERNST等[23]對(duì)14例ASD患兒及與之年齡、性別匹配的10名健康兒童行18F-DOPA PET顯像，發(fā)現(xiàn)ASD組前額葉皮質(zhì)DA分布下降，推測前額葉皮質(zhì)DA功能降低可能導(dǎo)致ASD患者認(rèn)知障礙。而NAKAMURA等[24]以DAT PET顯像觀察20例成年ASD患者及與之智商、年齡匹配的10名健康人，發(fā)現(xiàn)ASD組前額葉皮質(zhì)DAT分布增加。霍健等[25]對(duì)10例ASD患兒及健康對(duì)照者行DAT PET顯像，結(jié)果顯示ASD組兩側(cè)紋狀體DAT分布顯著高于對(duì)照組，認(rèn)為ASD兒童存在腦內(nèi)DA功能亢進(jìn)。

3.3 γ氨基丁酸(gamma-amino-butyric acid， GABA)受體 GABA多分布于大腦皮層及邊緣系統(tǒng)，主要分為A型與B型2種亞型，A型受體主要與中樞抑制有關(guān)，B型受體介導(dǎo)慢的中樞抑制過程。有證據(jù)[26]表明，谷氨酸和GABA神經(jīng)傳遞之間失衡是形成ASD的原因之一，尤其GABA傳遞缺陷導(dǎo)致的大腦過度興奮是ASD癥狀的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)。

細(xì)胞遺傳學(xué)研究[27]顯示ASD患者15號(hào)染色體有關(guān)編碼GABA A型受體基因出現(xiàn)異常。MORI等[28]通過123I-碘代馬西尼(123I-iomazenil,123I-IMZ)SPECT顯像發(fā)現(xiàn)ASD患兒兩側(cè)額葉皮層GABA A型受體減少。有學(xué)者[29]利用11C-Ro15-4513 PET顯像發(fā)現(xiàn)成年ASD高功能患者邊緣系統(tǒng)伏隔核、杏仁核、海馬GABA A型受體較正常對(duì)照組下降。邊緣系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)個(gè)體記憶、情緒以及與種系生存關(guān)聯(lián)的行為動(dòng)機(jī)[30]，邊緣系統(tǒng)GABA受體分布減少是導(dǎo)致ASD患者核心癥狀的原因之一。上述研究結(jié)果表明，SPECT和PET靶向分子探針顯像對(duì)闡明特定基因異常所致神經(jīng)遞質(zhì)受體分布異常具有重要潛力。

GABA B型受體激動(dòng)劑可減少ASD動(dòng)物模型的重復(fù)限制行為[2]。14例尸檢研究[31]結(jié)果顯示ASD患者大腦多個(gè)區(qū)域GABA B型受體減少。由于缺乏合適的放射性示蹤劑，目前尚未見ASD相關(guān)GABA B型受體的SPECT或PET顯像研究報(bào)道。

3.4 代謝性谷氨酸5受體(metabotropic glutamate receptor 5, mGluR5) 有學(xué)者[32]指出，mGluR5可能在ASD中發(fā)揮重要作用，但其機(jī)制尚不明確。Shank3基因缺陷是ASD遺傳學(xué)中最重要的發(fā)現(xiàn)之一。由于缺乏合適的放射性示蹤劑，有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)mGluR5分布的SPECT及PET研究甚少。

CAI等[33]發(fā)現(xiàn)Shank3基因完全敲除的小鼠出現(xiàn)明顯ASD行為；對(duì)其行3-18F-5-(3-吡啶乙基乙腈)苯腈(3-18F-fluoro-5-[(pyridin-3-yl)-ethynyl]benzonitrile,18F-FPEB)PET掃描，發(fā)現(xiàn)ASD小鼠海馬、丘腦和杏仁核中mGluR5水平升高，與免疫印跡法檢測mGluR5蛋白結(jié)果一致, 表明18F-FPEB能可視化觀察小鼠大腦中的mGluR5分布。WONG等[34]報(bào)道，18F-FPEB在人體試驗(yàn)中具有良好的安全性、有效性及可重復(fù)性，其腦區(qū)分布與文獻(xiàn)報(bào)道的代謝性谷氨酸受體分布一致，提示未來18F-FPEB可作為研究大腦mGluR5分布的靶向分子探針。

4 小結(jié)

ASD患者腦血流灌注、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)代謝、神經(jīng)受體分布與正常人存在差異，可能與其行為學(xué)改變相關(guān)。相關(guān)研究之間存在異質(zhì)性，導(dǎo)致結(jié)果不盡相同。未來應(yīng)著重?cái)U(kuò)大樣本量，并根據(jù)年齡、智力水平、治療措施對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行亞型分組以及縱向隨訪，在影像學(xué)研究的同時(shí)采集患者行為學(xué)量表、生化檢查結(jié)果，以進(jìn)一步探索ASD發(fā)病機(jī)制，為臨床診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。近年來多模態(tài)成像已成為神經(jīng)影像學(xué)研究熱點(diǎn)。MRI具有良好軟組織分辨率，可通過多參數(shù)成像獲得腦灰質(zhì)體積、腦白質(zhì)纖維束完整性、腦代謝產(chǎn)物、靜息或任務(wù)態(tài)腦功能等諸多信息；而PET/MR一體機(jī)在神經(jīng)系統(tǒng)成像中具有無可比擬的優(yōu)勢。未來應(yīng)結(jié)合多種成像模式進(jìn)一步揭示ASD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為臨床診治提供影像學(xué)依據(jù)。