Romosozumab治療骨質疏松的研究進展

王瑩瑩 楊寅,2* 賀西京

1.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712000 2.西安市中心醫(yī)院骨二科，陜西 西安 710000 3.西安交通大學第二附屬醫(yī)院骨二科，陜西 西安 710000

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一類病理表現為骨組織微結構破壞，骨量降低，骨強度下降的代謝類骨病[1]。研究[2]顯示，未來OP患者的人數將呈現倍數增長，尤其是絕經后女性和存在高骨折風險的老年男性，50歲以上的人群中將近50%的女性和20%的男性發(fā)生骨質疏松性骨折，且多發(fā)以髖部骨折為代表的具有高致殘率和致死率的嚴重骨折，給公共衛(wèi)生帶來了嚴峻的挑戰(zhàn)，而臨床治療OP的一線藥物和常用藥物多為單向抑制骨吸收或增加骨密度的藥物[3]，缺乏更有效、更加個性化和針對性治療OP的骨代謝藥物。

Romosozumab(EVENITYTM)也稱Romo，2019年1月在日本獲批，3月初在日本上市銷售，4月份獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準在美國上市[4-5]。國內對此藥的文獻報道相對較少，本文將從Romo的作用機制、藥理性質、臨床療效和不良反應幾方面進行綜述，以期為今后國內應用此藥治療OP提供相關信息。

1 作用機制

骨硬化蛋白(sclerostin)對OP的病理改變發(fā)揮重要作用。骨硬化蛋白由位于17q12-q21號染色體上的SOST基因分泌表達。研究[6]發(fā)現，過度表達SOST基因小鼠分泌過多骨硬化蛋白而具有低骨量表型，表現為骨量低、骨強度下降，而SOST基因敲除小鼠由于無法分泌骨硬化蛋白則表達為高骨量，這種對骨量和骨強度的影響主要由骨硬化蛋白與LRP-5/6結合而產生[7]。

Wnt-β-catenin信號通路在骨骼發(fā)育、骨骼穩(wěn)態(tài)和骨重塑中起著重要作用，骨硬化蛋白作為Wnt-β-catenin信號通路的關鍵抑制因子，使降解后的β-catenin不能激活Wnt信號通路，骨形成減少[7]，并通過與RANKL結合阻止RANKL與RANK連接使破骨細胞活化和分化，令骨吸收增加[8]。

骨硬化蛋白作為骨調節(jié)的負影響因子，其缺失和下調能夠對骨形成產生正向作用，并通過對Wnt信號通路的靶向作用對骨形成和骨吸收產生關鍵影響[9]。

Romo作為一種人源性單克隆抗體通過與骨硬化蛋白相結合并對骨硬化蛋白的活性產生拮抗作用，從而阻斷sclerostin-LRP-5/6通路并激活Wnt信號通路，在治療OP時發(fā)揮既增加骨形成又減少骨吸收的雙重作用，耐受性良好[10]。

2 藥理性質

2.1 藥效學

Romo是利用人重組DNA技術在哺乳動物細胞株(中國倉鼠卵巢)中產生的一種人源性單克隆抗體(IgG-2)，分子量為149kDa[11]。研究[12-13]表明，在絕經后女性OP患者中，Romo增加了1型N-端肽前的原P1NP的骨形成標志，在治療開始后2周，與基線相比大約增加了145%；同時降低了骨吸收標志物1型膠原C-端肽(CTX)，與基線相比最大降幅為55%。在終止Romo的使用后，P1NP和CTX在12個月恢復到基線水平。因此Romo的使用時間也推薦為12個月。

2.2 藥動學

Romo隨劑量增加呈現非線性藥動學特征，在皮下注射劑量從0.1～10 mg/kg之間增加100倍時，平均AUCinf增加了550倍。健康人單次服用Romo 210 mg，最大血清濃度(Cmax)為22.2 mcg/5.8 mL，平均AUC為389 mcg(d·127 mL)。絕經后女性(70 kg)最大濃度(Tmax)的中位時間為5 d，穩(wěn)態(tài)分布的估計體積約3.92 L，平均系統(tǒng)清除率(CLIF)0.38 mL(hr·kg)(3 mg/kg的劑量)，T1/2平均有效時間為12.8 d，3個月達到穩(wěn)態(tài)濃度[9,14-15]。Romo的代謝途徑尚未完全清晰，可能是通過IgG的方式通過分解途徑降解成小肽和氨基酸[16]。

3 臨床療效

Romo主要應用于絕經后OP患者和具有高危骨折風險的老年男性OP患者，在開展的一系列多中心隨機對照臨床試驗中，Romo能夠顯著增加骨密度(bone mineral density,BMD)，促進骨形成，降低骨吸收，顯示出了較為理想的治療效果。

3.1 Romo顯著增加BMD

研究表明，相較于安慰劑，Romo治療使骨密度相較于基線水平顯著提升，并且在210 mg時獲得最大收益且耐受性良好。在日本開展的一項II期雙盲、安慰劑對照、劑量范圍的研究[12]中，對PMOP患者應用Romo進行治療的療效和安全性進行評價。共納入252例患者，年齡在55～85歲，平均67.7歲，腰椎、全髖關節(jié)和雙側股骨頸經骨密度檢測T值≤-2.5。試驗組患者接受Romo皮下注射(每月1次，持續(xù)12個月，試驗組分3個亞組，接受劑量分別為70、140、210 mg)，對照組進行安慰劑皮下注射。主要療效終點是第12個月時腰椎骨密度與基線的百分比變化，次要療效終點包括第6個月時腰椎骨密度與基線相比的百分比變化、第6個月和第12個月全髖關節(jié)和股骨頸骨密度與基線相比的百分比變化。不同劑量的Romo與安慰劑相比，在第12個月時均顯著增加了骨密度(P<0.01)，其中210 mg Romo皮下注射與基線水平相比獲益最大(腰椎16.9%，全髖關節(jié)4.7%，股骨頸3.8%)。試驗組和對照組患者不良事件發(fā)生率與嚴重不良事件發(fā)生率大致相當。另一項II期試驗[17]同樣顯示，Romo使全髖和股骨頸骨密度大量增加，并且與骨形成標志物的短暫增加和骨吸收標志物的持續(xù)下降有關。

研究顯示，在使用雙膦酸鹽治療后的OP患者中，使用Romo能顯著增加骨密度。一項在北美、拉丁美洲和歐洲46個地點進行的開放性III期隨機對照研究[18]對PMOP患者使用Romo和teriparatide的效果進行對比，患者年齡限定在55～90歲，篩查前口服雙膦酸鹽至少3年，篩查前一年口服阿侖膦酸鹽，全髖關節(jié)、股骨頸或腰椎的骨密度評分低于-2.5，有骨折史。將436例患者按照1∶1的比例分為兩組，每組218例，通過交互式語音應答系統(tǒng)指導患者接受Romo皮下注射(210 mg/次，每月一次)及teriparatide皮下注射(20 μg/次，每日一次)。主要終點為12個月時髖關節(jié)雙側骨密度變化與基線的對比，并進行療效分析。初步療效分析表明，Romo組206例患者全髖關節(jié)面積骨密度平均變化百分比為2.6%，對照組為-0.6%，差異為3.2%(P<0.001)。最常見的不良反應包括鼻咽炎，Romo組218例中有28例(13%)，teriparatide組214例中有22例(10%)；低鈣血癥分別為2例(<1%)和22例(10%)；關節(jié)痛分別為22例(10%)和13例(6%)；發(fā)生與治療不相關的嚴重不良事件分別為17例(8%)和23例(11%)。另一項III期試驗[19]表明使用Romo治療后使腰椎的骨密度提升13.3%，股骨端的骨密度提升6.8%。

雖然在男性OP患者中應用藥物治療的療效和安全性證據水平有限，但基于兩者在骨質丟失的模式上存在較高的相似性[19]，Romo對于治療男性OP患者也顯示了增加BMD的作用。一項在歐洲、拉丁美洲、日本和北美31個中心開展的III期隨機對照試驗[20]評價了Romo在OP男性患者中的療效和安全性，納入患者年齡55 ～90歲，腰椎(LS)、全髖關節(jié)(TH)或股骨頸BMD的T值評分基線≤-2.5或≤-1.5，有脆性非椎體或椎體骨折病史的男性。受試者按照隨機2∶1接受Romo 210 mg皮下注射或安慰劑治療12個月，主要療效終點是第12個月時LS的BMD與基線的百分比變化。結果顯示245名受試者(Romo組163例，安慰劑組82例)在第12個月時，Romo組的LS和TH的BMD較基線的平均百分比變化明顯大于安慰劑組(LS, 12.1% vs 1.2%;TH, 2.5% vs 0.5%;P<0.001)。不良事件和嚴重不良事件在兩組之間達到平衡，心血管嚴重不良事件為Romo組8例 (4.9%)，安慰劑組2例(2.5%)。研究顯示，與安慰劑組相比，Romo治療12個月后增加了脊柱和髖關節(jié)骨密度，且OP患者耐受性良好。

3.2 Romo顯著改善骨折

研究表明，在絕經后OP女性患者中，使用12個月Romo骨折發(fā)生率明顯低于使用阿侖膦酸鈉組。一項臨床試驗[21]共納入4 093例PMOP患者，按照隨機盲法的原則分為對照組和試驗組，比例為1∶1，對照組口服阿侖膦酸鈉(70 mg/次，每周一次)，試驗組皮下注射Romo(210 mg/次，每月一次)，兩組藥物標簽均為阿侖膦酸鈉。結果評價主要終點為24個月時新發(fā)椎體骨折和臨床骨折(非椎體骨折和癥狀性椎體骨折)的累積發(fā)生率，次要終點包括初次評價的非椎體和髖部骨折的發(fā)生率，嚴重的心血管不良事件、下頜骨壞死、不典型骨折等。在24個月時觀察到Romo組2 046例患者中有127例(6.2%)新發(fā)骨折，阿侖膦酸鈉組2 047例患者中新發(fā)骨折患者243例(11.9%)，風險降低48%(P<0.001)；Romo組發(fā)生臨床骨折198例(9.7%)，阿侖膦酸鈉組發(fā)生266例(13%)，風險降低27%(P<0.001)；Romo組非椎體骨折為178例(8.7%)，阿侖膦酸鈉組217例(10.6%)，風險降低38%(P=0.04)；兩組的總體不良事件和嚴重不良事件達到平衡，Romo組出現心血管不良事件比例高于對照組，第一個12個月時發(fā)生50例(2.5%)，第二個12個月時發(fā)生38例(1.9%)，觀察判定的下頜骨壞死事件各1例，非典型骨折分別為2例和4例。

4 安全性和不良反應

研究發(fā)現，患者用藥后最常見關節(jié)疼痛和頭痛，其他包括過敏反應、注射部位反應、罕見的下頜骨問題以及不典型骨折[12,18,21]。該藥可能會增加心肌梗死、中風和心腦血管意外的風險，如果存在心血管問題、低鈣血癥、不能每天服用鈣劑和維生素D、腎臟排泄異常等問題[21]，使用Romo進行治療時應該每日服用鈣劑和維生素D以降低出現低鈣血癥的風險，治療時應該根據患者的情況進行權衡用藥。妊娠大鼠服用Romo，后代可出現骨骼畸形、多指，兒童的安全性和有效性評價尚未建立[15]。在用藥后出現抗Romo抗體和中和抗體，抗Romo抗體使Romo平均濃度下降22%，中和抗體使Romo濃度平均下降63%。雖然這些抗體的存在對Romo體內濃度產生影響，但是與長期臨床療效的相關關系尚不清楚[5,10]。研究[12]表明，Romo在單次皮下注射劑量為210 mg時不僅療效顯著且安全系數高，查閱文獻未見有更大劑量的應用研究報道，這可能與藥物自身的效價強度相關[15]。

與目前治療OP的一線類藥物即單向抑制骨吸收的雙膦酸鹽相比，能更大程度上防止OP患者發(fā)生脆性骨折，而且研究[5,22]顯示在應用雙膦酸鹽類藥物后使用Romo能達到更佳的效果。

與治療OP 的單抗類藥物如Denosumab等相比較，Romo并不增加停藥后發(fā)生骨折的風險，且與其他生物制劑增加罹患乳腺癌、宮頸癌和骨肉瘤等的風險相比，Romo與腫瘤的發(fā)生率無明顯相關關系，不具備致癌風險。有研究[23]對Romo的致癌性進行評估，結果顯示Romo在影響Wnt信號通路傳導和骨硬化蛋白表達時對大鼠終生的腫瘤發(fā)生率無明顯影響，但其安全性仍需長期監(jiān)測。

5 結語

Romo作為一款同時具備增加骨形成和減少骨吸收的雙重治療OP的藥物，通過抑制骨硬化蛋白的活性發(fā)揮作用，提高骨密度和骨強度，降低脆性骨折的發(fā)生率，且患者的耐受性良好，為治療絕經后OP女性和骨折高危男性患者提供一種新的治療方案。不僅優(yōu)勢顯著，而且安全系數高，每月注射一次的一次性使用預充注射器也方便患者使用。雖然目前國內未開展相關臨床應用，但此藥的作用機制相對成熟，在動物實驗和臨床試驗方面都展示出了良好效果，期待有更多高質量的研究為藥物的臨床應用提供更有力的支持。