“腦-腸-骨骼”軸對(duì)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的影響

李平順 王鋼 周孟茹

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕骨病科，甘肅 蘭州 730000 3.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是臨床上最常見的慢性病、難治病、多發(fā)病之一，其特征為骨量低、骨組微觀結(jié)構(gòu)損傷、骨脆性增加和易于骨折。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國OP的總患病率為6.6%～19.3%，平均為13%[1]，其中女性O(shè)P的發(fā)生率是男性的6～8倍，OP并發(fā)骨折者高達(dá)10%以上，特別是髖部骨折與較高死亡率和發(fā)病率以及高額醫(yī)療費(fèi)用有關(guān)。OP往往易被忽視，在骨折發(fā)生之前只有慢性疼痛、脊柱變形和活動(dòng)能力下降等癥狀，故大多數(shù)患者均面臨OP性骨折引起的疼痛、殘疾和生活質(zhì)量降低等問題。因此，適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施至關(guān)重要，否則隨著人口老齡化，這一重要的公共衛(wèi)生問題將在未來惡化。減少OP性骨折的關(guān)鍵措施就是防止骨質(zhì)流失過多，通過對(duì)OP發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步探討，針對(duì)其關(guān)鍵環(huán)節(jié)制定相應(yīng)的靶向治療措施。近年來，隨著對(duì)腸道微生物群及腦-腸軸的深刻認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)其與OP密切相關(guān)，猜想是否可以通過增加益生菌或者恢復(fù)腸道菌群平衡以及合理調(diào)控腦-腸-骨骼軸通訊，起到治療疾病的目的。本文以腦-腸-骨骼軸為基礎(chǔ)，淺略探討OP的發(fā)病機(jī)制。

1 腦-腸雙向通訊

大腦和腸道通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫通訊形成腦-腸軸，具有雙向性的特點(diǎn)，其中一個(gè)器官的變化會(huì)影響其他器官[2]。大腦可通過胃腸動(dòng)力和分泌的變化以及腸道通透性間接影響共生生物(腸道微生物群)，或通過固有層細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞、神經(jīng)元、免疫細(xì)胞)釋放到腸腔內(nèi)的信號(hào)分子直接影響腸道微生物群[3]。另外，腸道微生物的組成和數(shù)量的混亂也可影響腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而表明存在微生物群-腸-腦軸[4]。

1.1 腦-腸-微生物通訊

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)[主要指自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)分支交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)]在調(diào)節(jié)腸功能方面具有核心意義：⑴腸道環(huán)境變化：ANS主要通過腸杯狀細(xì)胞調(diào)節(jié)胃酸、黏液、碳酸氫鹽、腸肽、抗微生物肽等的分泌，影響腸黏液層的厚度和質(zhì)量，誘導(dǎo)腸道生理學(xué)變化，以影響微生物棲息地，從而調(diào)節(jié)微生物群的組成和活性[5]。⑵胃腸動(dòng)力：研究表明，區(qū)域腸道運(yùn)輸時(shí)間會(huì)影響水含量、養(yǎng)分供應(yīng)和細(xì)菌清除率，在副交感神經(jīng)控制下，腸道運(yùn)輸受損，結(jié)腸的遷移收縮數(shù)量明顯減少，腸中的細(xì)菌過度生長(zhǎng)；以交感神經(jīng)支配可見加速腸道轉(zhuǎn)運(yùn)并伴隨著巨大的遷移性收縮，細(xì)菌清除率較快[6]。⑶腸屏障：ANS至少可通過2種機(jī)制引起腸上皮屏障缺陷(滲漏腸)：①直接調(diào)節(jié)上皮通透性和腸粘膜層性質(zhì)的改變，最終導(dǎo)致腸微生物及相關(guān)分子的易位增加；②ANS還通過調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞)直接影響腔內(nèi)細(xì)菌激活腸道免疫機(jī)制，或間接通過改變腸道細(xì)菌免疫激活的通路來影響腸道上皮機(jī)制[7]。⑷信號(hào)傳導(dǎo)：神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)分子(如兒茶酚胺、血清素、強(qiáng)啡肽等)也可能被神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞分泌到腸腔中，并且CNS很可能在這些分子的釋放中起重要作用。例如，人體進(jìn)食寒冷食物后，胃腸嗜鉻細(xì)胞的迷走神經(jīng)激活介導(dǎo)肥大細(xì)胞產(chǎn)物如類胰蛋白酶和組胺分泌到人類空腸中以應(yīng)對(duì)由冷痛引起的應(yīng)激[8]；同時(shí)其他肥大細(xì)胞產(chǎn)物如血清素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，也可分泌到人體空腸中[9]。

1.2 微生物-腸-腦通訊

人類腸道中含有400～1 000種不同的細(xì)菌，每克結(jié)腸內(nèi)容物可以發(fā)現(xiàn)大約1011個(gè)細(xì)菌細(xì)胞[10]，其構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的同居生物網(wǎng)絡(luò)，主要存在于結(jié)腸并與宿主共生。微生物組對(duì)CNS自下而上的雙向神經(jīng)體液通信系統(tǒng)稱微生物-腸-腦軸，整合宿主腸道和大腦活動(dòng)[11]。目前的證據(jù)表明，腸-腦軸主要通過神經(jīng)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)生[12]：以微生物來源的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、次級(jí)膽汁酸(secondary bile acid，2BA)和色氨酸代謝物為介導(dǎo)[13]，與腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cell，EEC)、腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cell，ECC)，和粘膜免疫系統(tǒng)相互作用[19]，越過腸屏障進(jìn)入全身循環(huán)，穿過血-腦屏障，影響大腦功能。

1.2.1神經(jīng)內(nèi)分泌：腸-腦通信與EEC密切相關(guān)，腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)至少存在12種不同類型的內(nèi)分泌細(xì)胞，其中幾種亞型(特別是A、K和L細(xì)胞)作為亞組沿著腸道分布，主要散布在腸上皮細(xì)胞之間；當(dāng)其受到化學(xué)和(或)機(jī)械刺激后可分泌超過20種不同類型的信號(hào)分子(以SCFA、2BA為主)，這些分子可以進(jìn)入體循環(huán)并到達(dá)與攝入行為有關(guān)的CNS中心(主要是孤束核和下丘腦)或局部起作用并激活緊鄰的傳入迷走神經(jīng)末梢，進(jìn)一步整合大腦功能[14]。例如，SCFA可刺激位于回腸末端的L細(xì)胞分泌肽YY和胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)，誘導(dǎo)飽腹感和行為改變[15]；2BA可激活回腸表達(dá)的核因子受體法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF19)產(chǎn)生[16]，其可進(jìn)入體循環(huán)并穿過血-腦屏障，激活下丘腦弓狀核改善中樞對(duì)能量和葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)和抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸活性[17]。

1.2.2神經(jīng)免疫：腸道微生物具有直接調(diào)節(jié)自身免疫、炎癥和免疫細(xì)胞運(yùn)輸?shù)闹匾饔?。免疫激活可能是將微生物作用傳遞給CNS的重要途徑：微生物主要通過促進(jìn)T細(xì)胞的積累和轉(zhuǎn)化[18]維持腸道穩(wěn)態(tài)與免疫系統(tǒng)穩(wěn)定，腸道微生態(tài)紊亂直接導(dǎo)致微生物-大腦通訊的變化和隨后的行為改變；小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝可以調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和功能，從而影響CNS的功能[19]。

2 腦-骨通訊

骨的代謝受神經(jīng)系統(tǒng)的影響，研究發(fā)現(xiàn)代謝活躍的骨骼中分泌神經(jīng)肽的神經(jīng)纖維分布豐富，且已經(jīng)在骨膜、Volkmann氏管、骨髓、生長(zhǎng)板的骨軟骨連接處和滑膜的附著血管中證實(shí)了有自主神經(jīng)纖維的存在[20]。骨骼神經(jīng)有兩種不同的作用[21]：⑴骨機(jī)械刺激的調(diào)節(jié)：作為能夠感知機(jī)械刺激的“器官”，將拉伸、壓力和位置的感知等信號(hào)進(jìn)一步處理后轉(zhuǎn)換成細(xì)胞的生化反應(yīng)；⑵骨代謝必需營養(yǎng)因子來源：骨骼是一種不斷重塑的活性組織，神經(jīng)相關(guān)分子似乎對(duì)正常骨代謝具有營養(yǎng)作用。因此，OP受中樞或外周神經(jīng)失調(diào)影響，這種影響的潛在傳遞者神經(jīng)肽包括谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)蛋白(CGRP)、P物質(zhì)、血管活性腸肽(VIP)等有關(guān)。

2.1 谷氨酸

谷氨酸是一種重要的中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與骨重塑的調(diào)節(jié)主要與離子型N-甲基-D天冬氨酸谷氨酸受體(NMDAR)密切相關(guān)[22]。NMDAR是一種異聚蛋白復(fù)合物，屬于陽離子通道，其基本特征是受體激活和隨后的鈣離子流入可引發(fā)一系列鈣介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)事件；當(dāng)NMDAR被拮抗時(shí)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞優(yōu)先分化成脂肪細(xì)胞而不是OB，且OB中堿性磷酸酶活性和鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量均減少，直接導(dǎo)致骨質(zhì)流失[23]。

2.2 降鈣素基因相關(guān)肽

降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin-gene related peptide，CGRP)是通過組織特異性替代加工降鈣素基因的初級(jí)RNA轉(zhuǎn)錄物而產(chǎn)生的含有37個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽(有α和β兩種形式)，主要定位于C和Aδ感覺纖維[24]。CGRP對(duì)骨生成的影響是通過CGRPα和CGRPβ受體介導(dǎo)，激活cAMP或蛋白激酶C(PKC)途徑刺激成骨生成或激活骨髓干細(xì)胞有絲分裂；同時(shí)，CGRP可上調(diào)OB中胰島素樣生長(zhǎng)因子，抑制IL-6、IL-10、TNF-α表達(dá)以增加骨形成和抑制骨吸收[25]。

2.3 血管活性腸肽

血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)屬于促胰液素/胰高血糖素家族裂解產(chǎn)物，含有28個(gè)氨基酸，由內(nèi)分泌細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生[26]。VIP可通過抗炎和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制影響OC和OB合成代謝過程，這些效應(yīng)是由兩種骨細(xì)胞中不同VIP受體介導(dǎo)的：1型VIP受體(VPAC1)與主要集中于OC，通過下調(diào)IL-1β、IL-6、IL-11、IL-17、TNFα、PGE和NO，提高IL-4和IL-10水平以及抑制RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)[27]，從而抑制OC活性；VPAC2在OB中表達(dá)，可促進(jìn)OB培養(yǎng)物中礦化結(jié)節(jié)的形成[28]。

3 腸-骨通訊

3.1 胃腸道功能紊亂與OP

胃腸道是人體最主要的消化吸收部位，衰老與腸道菌群失調(diào)等因素均可導(dǎo)致胃腸功能紊亂，消化吸收功能受影響，使鈣、磷、VitD3及VitK等骨礦物質(zhì)密度降低。鈣、磷是骨骼正常生長(zhǎng)和發(fā)育所必需的，當(dāng)食物中的鈣、磷無法入血，血鈣水平下降，無法進(jìn)行正常的新陳代謝，從而影響與骨代謝相關(guān)的激素的調(diào)節(jié)；當(dāng)血鈣下降到一定水平時(shí)，骨吸收加速伴隨著骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平的升高，促使骨骼中的骨鈣釋放入血，維持血中的鈣的濃度，導(dǎo)致骨吸收增加[29]。VitD是一種必需的營養(yǎng)素，1,25(OH)2D3是其天然活性形式，當(dāng)1,25(OH)2D3血液濃度<20 ng/mL會(huì)伴隨著骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平的升高[30]。VitK是許多VitK依賴性蛋白質(zhì)中羧化作用的必需輔助因子，而OB介導(dǎo)的骨重塑需要VitK依賴性的谷氨酸殘基對(duì)骨鈣蛋白和基質(zhì)Gla蛋白翻譯后進(jìn)一步γ-羧化；另外，VitK可抑制OC合成的前列腺素，降低OC活性[31]。

3.2 腸道微生物群影響骨骼健康機(jī)制

3.2.1免疫機(jī)制：骨架作為間充質(zhì)干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞進(jìn)一步分化的微環(huán)境[32]，骨髓中的造血干細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞前體遷移到胸腺發(fā)育為成熟T細(xì)胞，然后在血液和次級(jí)淋巴器官之間再循環(huán)，且大部分又遷移回骨髓，并與其他漿細(xì)胞共存，因此骨髓是記憶B細(xì)胞和T細(xì)胞的主要儲(chǔ)存器[33]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)和輔助性T17細(xì)胞(Th17細(xì)胞)與骨骼健康密切相關(guān)：Treg細(xì)胞通過IL-10或介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4結(jié)合破骨細(xì)胞前體細(xì)胞抑制OC分化與活性，從而減少骨質(zhì)流失；成熟的Th17細(xì)胞及相關(guān)炎性因子IL-17是骨丟失性疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等發(fā)病中為主要的驅(qū)動(dòng)力，主要與IL-17能夠顯著上調(diào)RANKL及其受體RANK的表達(dá)，增強(qiáng)OC活性，進(jìn)而破壞骨代謝的平衡加重骨破壞[34-35]。近年來，諸多研究揭示腸道定植菌梭菌的存在可導(dǎo)致Tregs在結(jié)腸固有層中的優(yōu)先積累從而影響Tregs的數(shù)量和功能，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)是Tregs發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其活性形式在結(jié)腸中含量豐富，而其他Tregs誘導(dǎo)分子也在結(jié)腸中也有所發(fā)現(xiàn)[36]。另一方面，分段絲狀菌(SFB)可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化[37]。因此，腸道菌群失調(diào)可抑制Treg亞群的分化，導(dǎo)致Th17細(xì)胞分化占主導(dǎo)方向，增加破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的數(shù)量，上調(diào)基質(zhì)細(xì)胞RANKL表達(dá)，從而促進(jìn)OC分化。此外，OPG作為RANKL的天然拮抗劑，微生物群體還可通過OPG影響骨吸收[38]。

3.2.2內(nèi)分泌機(jī)制：腸道微生物群作為一種虛擬內(nèi)分泌器官，可直接產(chǎn)生或調(diào)節(jié)許多激素性化學(xué)物質(zhì)，釋放到血液中起到影響遠(yuǎn)端器官和系統(tǒng)功能的作用[39]。例如，微生物群產(chǎn)生的許多激素也是CNS的神經(jīng)遞質(zhì)，如乳酸桿菌產(chǎn)生的γ-氨基丁酸(GABA)是大腦中最重要的抑制性遞質(zhì)，而草芽孢桿菌產(chǎn)生的單胺如去甲腎上腺素、多巴胺為興奮性遞質(zhì)[40]，從而對(duì)復(fù)雜的內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中起間接作用，尤其對(duì)下丘腦-垂體分泌軸的影響，導(dǎo)致雌激素與糖皮質(zhì)激素的分泌與微生物群密切相關(guān)[41]。雌激素對(duì)維持骨骼穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，缺乏雌激素會(huì)增加OC和OB的活性，但對(duì)OC的影響更大，引起骨質(zhì)流失[42]；同時(shí)雌激素缺乏會(huì)增加腸道通透性和OC生成因子TNF、RANKL和IL-17的水平，可進(jìn)一步上調(diào)OC數(shù)量與活性導(dǎo)致OP[43]。過量糖皮質(zhì)激素可抑制骨基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)骨基質(zhì)蛋白的分解，抑制OB及前體分化，減少骨膠原合成，減少骨鈣素的合成和分泌，從而導(dǎo)致骨形成降低。此外，糖皮質(zhì)激素還可直接作用于OC促進(jìn)其活性，影響鈣磷代謝從而促進(jìn)骨吸收[44]。

3.3 腸道微生物群和OP

OP是一種代謝性骨病，主要受遺傳和環(huán)境因素的影響，目前許多研究證實(shí)腸道微生物菌群與OP之間存在一定的關(guān)系。例如Claes等[45]采用外科卵巢切除術(shù)(OVX)或雌激素抑制導(dǎo)致小鼠雌激素缺乏，導(dǎo)致骨質(zhì)流失以成功獲取OP模型；當(dāng)OVX小鼠用單個(gè)乳酸桿菌菌株與嗜酸乳桿菌治療時(shí)，骨吸收標(biāo)志物與炎性因子水平降低，OC形成受到抑制，有效防治了雌激素缺乏導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。此外，羅伊氏乳桿菌可通過降低T淋巴細(xì)胞的數(shù)量[46]與TNF和Wnt10b的水平[47]，抑制OC形成，預(yù)防骨丟失。另外，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)是一種對(duì)骨骼生長(zhǎng)有明顯促進(jìn)作用的激素，抗生素使用降低了血清IGF-1并抑制了骨形成；相反，補(bǔ)充微生物代謝產(chǎn)物SCFAs，IGF-1水平與骨量均可恢復(fù)至使用抗生素之前水平；因此，微生物直接誘導(dǎo)IGF-1或通過SCFA誘導(dǎo)IGF-1產(chǎn)生是微生物群影響骨骼健康的機(jī)制之一[48]。

4 骨骼-肌肉單位與OP

骨骼與肌肉組織均由來源于中胚層的間充質(zhì)細(xì)胞增殖分化而來，因此，骨骼-肌肉單位的發(fā)育、功能及衰老是一個(gè)有機(jī)的整體[49]。研究發(fā)現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生不僅依賴骨骼肌數(shù)量與肌力，而且肌肉分泌的IL-6、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、IGF-1、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2)等相關(guān)因子參與骨骼的調(diào)控，對(duì)骨骼的生長(zhǎng)、發(fā)育、發(fā)展有一定的影響；研究證實(shí)肌肉萎縮、肌力下降和肌肉功能減退可致皮質(zhì)骨吸收加速、變薄，對(duì)抗剪切力、扭力和折彎力能力變?nèi)?；松質(zhì)骨內(nèi)的水平骨小梁數(shù)量減少，垂直骨小梁變得稀疏，骨密度越來越低。骨骼組織處于骨重塑與骨侵蝕動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，當(dāng)感應(yīng)機(jī)體老年化改變或神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)或肌肉收縮力量的改變等刺激時(shí)，通過改變骨量和骨強(qiáng)度來應(yīng)答，即骨細(xì)胞將神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)或力學(xué)刺激轉(zhuǎn)換為生化信號(hào)調(diào)節(jié)骨密度。因此，骨骼-肌肉單位調(diào)節(jié)失衡可能為OP發(fā)生的原因之一。

5 “腦-腸-骨骼”軸對(duì)OP的影響

大腦和腸道微生物群通過神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫機(jī)制形成了腦-腸-微生物軸雙向生物模型系統(tǒng)，在腦、腸和腸微生物群循環(huán)通信中，任何水平的擾動(dòng)都可以在整個(gè)回路中傳播失調(diào)。近年來，隨著對(duì)腦-腸環(huán)路各個(gè)環(huán)節(jié)的深入探索發(fā)現(xiàn)，腦-腸-微生物軸可以以骨骼-肌肉單位作為潛在靶點(diǎn)，構(gòu)成“腦-腸-骨骼”軸對(duì)OP發(fā)病進(jìn)行調(diào)節(jié)。在此生物軸中腦信號(hào)、腸信號(hào)通過單一或整合形式直接或間接作用于骨骼，以影響骨細(xì)胞尤其OC活性與數(shù)量或者調(diào)節(jié)骨骼-肌肉單位，降低皮質(zhì)骨的質(zhì)量，減少松質(zhì)骨骨小梁數(shù)量，導(dǎo)致骨密度降低。

近年來，諸多研究報(bào)道在OP的發(fā)病機(jī)理中存在腦-腸-微生物通信的改變，雖然該領(lǐng)域的研究有限，但臨床前研究的結(jié)果支持腦-腸-骨骼軸對(duì)骨礦物質(zhì)密度和強(qiáng)度參數(shù)產(chǎn)生較大影響[50]。例如，針對(duì)腦卒中或腦缺血患者進(jìn)行低創(chuàng)傷性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表明，與健康對(duì)照組相比骨折風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，主要原因是OP發(fā)病率明顯增加，其機(jī)制可能是因?yàn)楣琴|(zhì)失用性萎縮或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，骨代謝必需神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏[51-52]。Yatsonsky等[53]提出腸道微生物菌群失調(diào)可能導(dǎo)致鈣轉(zhuǎn)運(yùn)受損，加強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答，通過細(xì)胞因子激活全身性炎癥，從而誘導(dǎo)OC活化和骨吸收；Sj?gren等[54]對(duì)這一理論進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：用腸道微生物群對(duì)無菌小鼠進(jìn)行短期定植導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞活化，骨中促炎細(xì)胞因子增加，隨后OC介導(dǎo)的骨吸收增加。另有研究[55]表明，腸道菌群還可以通過釋放雌激素類似物、免疫調(diào)節(jié)以及影響鈣磷的吸收代謝等方面對(duì)骨代謝進(jìn)行影響。

綜上所述，腦-腸-骨骼軸與OP的發(fā)病密切相關(guān)，基于此，導(dǎo)師王鋼主任將OP歸屬于中醫(yī)“骨萎”，其發(fā)生與“虛”“痰”“瘀”3個(gè)因素有關(guān)：腎主先天、主骨生髓，脾主后天、化生氣血，腎虛則骨枯髓減，脾虛則氣血生化乏源，健運(yùn)失司，聚濕生痰，日久則因痰致瘀，由瘀致痹，筋骨失養(yǎng)，骨痿髓空，發(fā)為骨痹?！澳I虛”的實(shí)質(zhì)乃是下丘腦-垂體軸發(fā)生了紊亂，即腦信號(hào)以影響激素內(nèi)分泌水平進(jìn)而引起成骨密度下降，而某些補(bǔ)腎中藥可抑制或糾正下丘腦-垂體-性腺軸功能減退或紊亂的發(fā)生，減緩OP[49]；“脾虛”與腸-微生物信號(hào)對(duì)應(yīng)，脾主運(yùn)化，脾虛則精微不至，“痰生則百病生”，加重骨骼失養(yǎng)；血瘀的產(chǎn)生主要是因虛致瘀，而瘀血作為OP的致病因素，與骨骼-肌肉單位相似，與脾腎的虛衰相應(yīng)，促進(jìn)“骨萎”發(fā)生。故腎虛、脾虛、血瘀是OP的重要病機(jī)，補(bǔ)益肝腎、顧護(hù)脾胃、活血化瘀為基本治則，基于這一法則，選取肉桂、鱉甲、鹿角霜等中藥組成骨癆愈康丸在減緩OP患者肌肉、骨骼疼痛，改善運(yùn)動(dòng)功能，提高患者生存質(zhì)量等方面取得了獨(dú)特療效，尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。但必須指出的是，中藥藥性復(fù)雜，作用靶點(diǎn)分散，且目前對(duì)該信號(hào)軸諸多環(huán)節(jié)機(jī)制的研究尚未成熟，因此，對(duì)于腦-腸-骨骼軸持續(xù)的研究有望確定新的治療目標(biāo)并制定治療策略，以解決一些如骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等臨床發(fā)病率高，治療代價(jià)高昂且預(yù)后不良的疾病。