食管癌術(shù)后吻合口漏微創(chuàng)治療進(jìn)展*

林宇驍 綜述 李單青 審校

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京 100730)

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，目前治療方式以手術(shù)根治性切除為主，可以有效延長生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量。吻合口漏是食管癌根治術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，嚴(yán)重影響預(yù)后。頸部吻合口漏可形成血腫、皮下積氣積液、縱隔炎、膿腫、膿氣胸等，發(fā)生率較高(12.3%～13.6%)，但由于其位于胸外，病死率較低；與頸部相比，胸內(nèi)食管吻合口漏雖然發(fā)生率相對(duì)較低(3%～9.3%)，但由于胸內(nèi)的滅菌相對(duì)困難，常引起嚴(yán)重感染甚至感染性休克，所以病死率較高(30%～60%)[1,2]。

引起食管癌術(shù)后吻合口漏的因素有很多，包括急診手術(shù)、吸煙或酗酒史、肥胖、糖尿病、腎功能不全和心血管疾病等，術(shù)中因素包括缺血，吻合技術(shù)(手縫、釘合或混合)，替代物類型(胃、結(jié)腸或小腸)等[3]。隨著食管外科技術(shù)的改進(jìn)(手術(shù)過程微創(chuàng)化，吻合方式及吻合器械多樣化)，圍手術(shù)期管理水平的提高，吻合口漏發(fā)生率較前有所下降。保守治療主要為“三管一禁”[4]，即禁食和放置胸腔閉式引流管、胃腸減壓管、腸內(nèi)營養(yǎng)管或空腸造瘺管。手術(shù)能夠更好地清除胸腔內(nèi)的壞死組織和消化液，控制胸腔內(nèi)感染，建立充分持續(xù)的引流條件，但再次開胸探查死亡率高，應(yīng)慎重選擇。與傳統(tǒng)二次手術(shù)相比，內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療食管癌術(shù)后吻合口漏創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，效果好，并發(fā)癥少，得到越來越廣泛的應(yīng)用。本文就微創(chuàng)治療吻合口漏的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 支架置入

2016年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南[5]指出，支架置入是內(nèi)鏡微創(chuàng)治療食管吻合口漏的推薦選擇。治療原理是利用支架撐住管壁封堵漏口，阻斷腐蝕性液體外漏，以幫助漏口愈合、防止狹窄和盡早恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食。目前有3種支架可用于治療食管癌術(shù)后吻合口漏，包括自膨脹塑料支架(self-expandable plastic stent,SEPS)、部分覆膜或完全覆膜的自膨脹金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)和生物可降解支架(biodegradable stent,BDS)。支架類型的選擇取決于多種因素，包括漏口位置、大小、有無狹窄、食管直徑和設(shè)備可用性等[6]。

1.1 自膨脹塑料支架(SEPS)

最早應(yīng)用于臨床封堵漏口的支架是自膨脹塑料支架，但易發(fā)生術(shù)后支架移位、滲漏癥狀復(fù)發(fā)等相關(guān)并發(fā)癥，導(dǎo)致其使用率大大降低。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[7,8]對(duì)比不同類型支架封堵吻合口漏的應(yīng)用效果，結(jié)果表明塑料和金屬支架的臨床成功率相似，但金屬支架的移位率顯著低于塑料支架。所以自膨脹金屬支架漸漸取代了塑料支架的應(yīng)用。

1.2 自膨脹金屬支架(SEMS)

國際上采用自膨脹覆膜金屬支架置入治療食管吻合口漏的臨床應(yīng)用取得了較為滿意的療效。國內(nèi)近年來也有相關(guān)文獻(xiàn)，張功霖等[9]報(bào)道15例食管癌術(shù)后吻合口漏使用全覆膜食管支架置入治療，其中主動(dòng)脈弓上吻合4例，弓下吻合11例，吻合口漏直徑2.8～23.4 mm，發(fā)生時(shí)間為食管切除術(shù)后5～14 d，平均7 d，全覆膜食管支架直徑18～24 mm，長度50～120 mm。這15例支架置入術(shù)后3～4周內(nèi)鏡下復(fù)查見漏口均愈合良好，其中內(nèi)鏡下取出5例，X線透視下取出7例，另外3例內(nèi)鏡下見支架兩端局部黏膜表面欠規(guī)整，考慮到患者生存期較短，故作為永久性支架留置。孫志勇等[10]報(bào)道12例食管癌術(shù)后吻合口漏，手術(shù)方式分別為左側(cè)進(jìn)胸弓下吻合4例，左側(cè)進(jìn)胸主動(dòng)脈弓上吻合2例，右側(cè)進(jìn)胸胸頂吻合5例，左頸部吻合1例，胸內(nèi)食管吻合口漏發(fā)生于術(shù)后第5～28天，均為單個(gè)漏口，修補(bǔ)漏口直徑0.2～1.0 cm，確診吻合口漏予以支持治療7 d，置入覆硅膠膜鎳鈦合金食管支架，支架長5～12 cm，內(nèi)徑1.8～2.0 cm。隨訪11例，食管吻合口漏愈合良好9例，6個(gè)月后復(fù)查情況良好；支架移位1例，多次調(diào)整支架位置未果，吻合口漏未愈合，死于腫瘤復(fù)發(fā)；1例在回收支架過程中黏膜撕裂，致吻合口狹窄。莊聰文等[11]報(bào)道17例，均在胸腔鏡輔助下行食管癌根治+左頸部吻合術(shù)，吻合口漏出現(xiàn)在術(shù)后第2～22天，漏口直徑0.5～2.5 cm，予以國產(chǎn)硅膠覆膜鎳鈦記憶合金支架，支架直徑14～18 mm，支架置入后30天復(fù)查吻合口情況，其中16例吻合口漏愈合，1例支架脫落合并右上肺膿腫破裂、膿胸，經(jīng)再次開胸手術(shù)治療，3個(gè)月后吻合口漏愈合。陳俞宏[12]報(bào)道23例，均行食管切除+胸內(nèi)食管吻合術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏的時(shí)間為2～49 d，中位時(shí)間10 d，漏口直徑(7.3±5.5)mm。17例支架置入后漏口完全封閉；6例未閉合，其中4例接受吻合口切除和重建，1例重新吻合，1例保守治療，這6例中僅2例存活出院，5個(gè)月左右漏口愈合。

關(guān)于支架封堵漏口的適應(yīng)證，包郁等[13]認(rèn)為，首先應(yīng)在食管癌術(shù)后食管黏膜和吻合口水腫不嚴(yán)重的情況下使用，否則可能導(dǎo)致出血、食管穿破、吻合口斷裂等情況；其次，對(duì)于病情危重、合并臟器功能衰竭者，由于支架置入可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，也不宜立即采用；另外，對(duì)于漏口較大者，由于食管與殘胃角度過大，支架放置后可導(dǎo)致支架一側(cè)壁與食管間縫隙過大而另一側(cè)壁又貼合過于緊密，而致封堵不嚴(yán)或形成新的漏口，所以不宜選用。陳俞宏[12]認(rèn)為使用支架封堵漏口的優(yōu)勢(shì)在于：在內(nèi)鏡治療中支架置入膨脹后即可堵塞漏口，阻止唾液及胃液經(jīng)吻合口流入胸腔，從而減輕對(duì)胸腔的污染，有利于膿胸的控制，還可以用于壞死腔的灌洗，放置營養(yǎng)管，擴(kuò)張食管，盡早恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食，使全身營養(yǎng)狀況在短時(shí)間內(nèi)得到改善，縮短漏口愈合時(shí)間。

1.3 生物可降解支架(BDS)

BDS由生物可降解或可吸收材料制成，能在短期內(nèi)支撐管腔，最終可在體內(nèi)降解，可以有效降低并發(fā)癥發(fā)生率。研究[7,14]表明使用BDS治療食管吻合口漏安全有效，其臨床成功率、病死率及住院時(shí)間等與金屬支架相比無明顯差異，且無須再次操作取出支架，能夠降低支架移位、出血等并發(fā)癥的發(fā)生率。Cerna等[14]報(bào)道4例食管癌術(shù)后吻合口漏和1例食管穿孔使用BDS治療，共置入7枚可降解覆膜支架，初次操作技術(shù)成功率為100%，術(shù)后隨訪24個(gè)月，4例漏口愈合良好。支架移位3例，其中2例在支架移位時(shí)已經(jīng)封堵了滲漏，因此無需再干預(yù)，另1例又置入一枚BDS。目前國際上對(duì)BDS用于食管內(nèi)的報(bào)道極少，有限的數(shù)據(jù)顯示使用BDS治療食管癌術(shù)后吻合口漏在技術(shù)上是可行和安全的，最初的研究是成功的，但是需要更多的病例來評(píng)估BDS的性能，其長期臨床效果有待進(jìn)一步明確。

2 內(nèi)鏡金屬鈦夾

2006年Schubert等[15]報(bào)道用內(nèi)鏡金屬鈦夾成功關(guān)閉食管吻合口漏。治療食管吻合口漏的內(nèi)鏡夾包括TTSC(through-the-scope clips)和OTSC(over-the-scope clips)?，F(xiàn)OTSC在臨床上使用較多，其使用方法是：在內(nèi)鏡下將夾子送至漏口處，應(yīng)用內(nèi)鏡夾抓取漏口兩邊的組織并夾閉，可有效促進(jìn)漏口愈合，在內(nèi)鏡操作過程中，還可以直觀地重新放置引流管以利引流，放置空腸營養(yǎng)管方便腸內(nèi)營養(yǎng)以促進(jìn)胃腸道功能的恢復(fù)[16]。Lee等[17]報(bào)道韓國的多中心研究，匯總7個(gè)醫(yī)療中心共19例食管吻合口漏或穿孔單獨(dú)使用OTSC閉合，漏口直徑5～30 mm，平均502天后，其中14例成功閉合漏口，恢復(fù)良好，1例OTSC夾閉失敗后行全覆膜金屬支架置入，4例漏口不愈合后改行手術(shù)治療。近年來，國內(nèi)一些關(guān)于內(nèi)鏡下金屬夾關(guān)閉食管吻合口漏的報(bào)道也證實(shí)了其良好的療效。董麗麗等[16]報(bào)道1例內(nèi)鏡下OTSC金屬夾系統(tǒng)關(guān)閉直徑約3 cm食管癌術(shù)后吻合口漏，夾閉后2個(gè)月復(fù)診，恢復(fù)良好，能正常進(jìn)食。2篇國外文獻(xiàn)[18,19]報(bào)道OTSC治療消化道漏的成功率分別達(dá)65%(20/31)、92%(11/12)。

OTSC使用簡單、方便，侵入性小，且花費(fèi)少，當(dāng)漏口直徑較大，或漏口周圍組織水腫嚴(yán)重時(shí)，內(nèi)鏡金屬鈦夾可以更好地接近組織邊緣，并將更多組織收縮到操作帽中，能夠縮短恢復(fù)周期，使患者盡快恢復(fù)經(jīng)口進(jìn)食。

3 內(nèi)鏡下縫合

內(nèi)鏡縫合通常與其他技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，如聯(lián)合支架置入或組織密封膠。Fritscher-Ravens等[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，18只豬隨機(jī)分為3組，比較內(nèi)鏡下金屬鈦夾關(guān)閉漏口、內(nèi)鏡下縫合漏口及胸腔鏡下閉合漏口的成功率，于術(shù)后8～12周評(píng)估愈合情況，結(jié)果顯示差異無顯著性。與內(nèi)鏡金屬鈦夾相比，內(nèi)鏡下縫合更適合用于閉合較大漏口[21]。就目前資料來看，在長期修復(fù)閉合的病例中，內(nèi)鏡縫合的數(shù)量最少，內(nèi)鏡下縫合通常與食管支架固定聯(lián)合應(yīng)用，可最大限度地降低支架移位的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

4 組織密封膠

常見的關(guān)閉食管漏口的組織密封膠是人纖維蛋白膠和氰基丙烯酸酯。人纖維蛋白膠提取自人血，避免異種蛋白引起的免疫排斥反應(yīng)及超敏反應(yīng)，人體組織適應(yīng)性強(qiáng)。使用纖維蛋白膠，理想的肉芽組織在3天內(nèi)形成，膠原纖維在1周內(nèi)形成，從而促進(jìn)漏口愈合。內(nèi)鏡下注射組織密封膠，能對(duì)漏口進(jìn)行封閉，阻斷消化道與胸腔經(jīng)吻合口漏口的聯(lián)通，降低炎癥因子及消化液對(duì)局部黏膜的刺激，同時(shí)其形成的半固體膠狀物具有一定的延展性及彈性，不會(huì)影響消化道正常蠕動(dòng)，也沒有食管支架異物感及損傷食管黏膜引發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，組織密封膠在食管吻合口漏中的報(bào)道越來越多。陳學(xué)瑜等[23]報(bào)道7例食管癌術(shù)后胸內(nèi)吻合口漏，術(shù)后28天接受經(jīng)內(nèi)鏡下注射人纖維蛋白膠，漏口直徑3～6 mm，治療1個(gè)月后，6例吻合口漏閉合，1例造影劑外漏，再次鏡下注射密封膠后20天閉合。賈濤等[24]報(bào)道50例食管癌術(shù)后吻合口漏(胸內(nèi)吻合口漏28例，胸內(nèi)胃漏8例，頸部吻合口漏14例)，其中27例生物蛋白膠聯(lián)合明膠海綿封堵，23例保守治療作為對(duì)照組。結(jié)果表明密封膠治療吻合口漏均治愈，且愈合時(shí)間明顯短于傳統(tǒng)治療方法(P<0.05)，隨訪3個(gè)月，無復(fù)發(fā)。Pramateftakis等[25]報(bào)道氰基丙烯酸酯在1例保守治療失敗后食管吻合口漏中成功應(yīng)用。Pross等[26]對(duì)7例吻合口漏應(yīng)用組織密封膠封堵治療取得成功。Kotzampassi等[27]報(bào)道63例消化道吻合口漏應(yīng)用組織密封膠封堵，其中48例上消化道漏，15例下消化道漏。組織膠經(jīng)口注入37例，經(jīng)肛門10例，經(jīng)竇道8例，經(jīng)混合途徑8例。生物膠(纖維蛋白)47例，氰基丙烯酸酯8例，兩種膠混合使用8例。纖維蛋白的總用量2～36 ml，中位療程數(shù)4次；氰基丙烯酸酯的用量0.5～4 ml，中位療程數(shù)2次；混合使用中，纖維蛋白的用量12～40 ml，氰基丙烯酸酯的用量為1～4 ml，中位療程9次。術(shù)后隨訪臨床和技術(shù)成功率為96.8%(61/63)。Schubert等[15]報(bào)道27例食管癌術(shù)后胸內(nèi)吻合口漏，全部使用內(nèi)鏡微創(chuàng)治療修補(bǔ)漏口，在內(nèi)鏡下沖洗和清創(chuàng)平均16.8天后，使用組織密封膠(n=9)、內(nèi)鏡下夾子(n=2)、支架置入(n=11)、組織密封膠修補(bǔ)失敗后支架置入(n=4)、內(nèi)鏡下夾子與支架置入聯(lián)用(n=1)封閉滲漏。其中25例(92.6%)愈合，1例死于敗血癥導(dǎo)致多器官衰竭，1例出現(xiàn)頑固性持續(xù)性滲漏，結(jié)論證實(shí)內(nèi)鏡微創(chuàng)治療食管癌術(shù)后吻合口漏是成功和安全的。

內(nèi)鏡下使用組織密封膠黏堵食管癌術(shù)后吻合口漏的方法對(duì)設(shè)備要求低，操作簡單，易于臨床推廣，且患者痛苦小。在填補(bǔ)漏口前，內(nèi)鏡下沖洗和清除污染物，有助于減少縱隔和胸腔炎癥，對(duì)于有較小滲漏(周長<30%)者，建議注射纖維蛋白膠等組織密封膠封堵漏口，相對(duì)于傳統(tǒng)保守治療是一種更有效、積極的方法，成功率高，能顯著提高生存質(zhì)量，縮短住院時(shí)間。

5 腔內(nèi)真空治療

內(nèi)鏡輔助下腔內(nèi)真空治療(endoluminal vacuum therapy，EVT)采用開口聚氨酯海綿縫合到鼻胃管遠(yuǎn)端。原理是將一根連接了真空系統(tǒng)的導(dǎo)管經(jīng)鼻放置在漏口部位，施加負(fù)壓排液，減少局部水腫，增強(qiáng)血管化，促進(jìn)肉芽組織，從而實(shí)現(xiàn)真空吸引。建議使用多管，以確保負(fù)壓吸引的覆蓋面積。2008年Wedemeyer等[28]使用電子真空吸引治療食管吻合口漏2例，經(jīng)5次內(nèi)鏡下海綿交換治療，漏口在15天內(nèi)關(guān)閉，無需進(jìn)一步干預(yù)。

2015年Mennigen等[29]報(bào)道45例食管切除術(shù)后吻合口漏，分別接受EVT(n=15)和內(nèi)鏡支架置入(n=30)。支架組中7例改EVT，4例改手術(shù)。按內(nèi)鏡初始治療類型分類，EVT的成功率(吻合口漏愈合，病人恢復(fù)好)較高[EVT 93.3%(14/15)，支架63.3%(19/30)，P=0.038]。根據(jù)最終內(nèi)鏡治療(在治療中切換后)分類，成功率分別為86.4%(19/22)和60.9%(14/23)(P=0.091)。2組死亡率、治療持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間無顯著差異。Brangewitz等[30]比較71例食管漏支架置入或EVT治療的結(jié)果，53.8%(21/39)的支架置入和84.4%(27/32)的EVT缺損成功閉合(P<0.05)。2篇研究都是在支架治療經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行的，并且都顯示EVT優(yōu)于支架治療。

2010年Weidenhagen等[31]報(bào)道6例食管切除術(shù)后胸內(nèi)吻合口漏，在所有確定的治療措施失敗后，使用EVT，經(jīng)過隨訪6例都成功愈合，無局部并發(fā)癥，無需再次手術(shù)。Schniewind等[32]報(bào)道1995～2012年食管切除術(shù)366例，發(fā)生吻合口漏62例(17%)，治療方案包括二次手術(shù)18例(29.0%)、EVT 17例(27.4%)、支架置入12例(19.4%)和保守治療15例(24.2%)。EVT組病死率(12%)低于外科治療組(50%，P=0.01)和支架置入組(83%，P=0.000 14)。

EVT是治療食管癌術(shù)后吻合口漏的新方法，很有可能取代支架置入作為治療食管吻合口漏的金標(biāo)準(zhǔn)。從目前的研究來看，EVT治療對(duì)漏口直徑及漏口周圍組織無具體要求，適應(yīng)證較廣，可能優(yōu)于其他治療手段，尤其是在膿毒癥或一般情況較差的患者中，提供充分的傷口引流，促進(jìn)漏口腔內(nèi)組織肉芽形成，并閉合頸部或胸內(nèi)食管缺損。

6 小結(jié)

食管癌術(shù)后吻合口漏是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，無論怎么提高吻合技術(shù)及圍手術(shù)期管理，吻合口漏仍難避免。一旦明確診斷，應(yīng)積極根據(jù)患者具體情況，在通暢引流、合理運(yùn)用抗生素、加強(qiáng)營養(yǎng)支持等保守治療的基礎(chǔ)上，個(gè)性化選擇內(nèi)鏡下支架封堵、金屬夾夾閉、縫合、組織密封膠填補(bǔ)漏口或腔內(nèi)真空治療等方法，以提高生存率。微創(chuàng)治療食管癌術(shù)后吻合口漏已經(jīng)進(jìn)行了幾十年，隨著科技的進(jìn)步，醫(yī)療器械的研發(fā)，內(nèi)鏡技術(shù)手段的完善，其治療效果得到明顯提高。但仍需要大量病例進(jìn)行隨訪對(duì)照研究，比較這些微創(chuàng)治療方法的療效。

基于迄今為止取得的結(jié)果，相信這些新的微創(chuàng)治療手段有望顯著提高食管癌患者術(shù)后生活質(zhì)量，提供更好的預(yù)后結(jié)果(更早的經(jīng)口進(jìn)食、縮短住院時(shí)間、降低病死率)，甚至逐漸成為治療食管癌術(shù)后吻合口漏的首選方法。