子宮腺肌病合并不孕的治療策略

郭銀樹

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

子宮腺肌病是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細胞的代償性肥大和增生，引發(fā)一系列臨床癥狀，主要的臨床癥狀包括痛經(jīng)、月經(jīng)量多及不孕。隨著子宮腺肌病發(fā)病的年輕化趨勢，以不孕為主要癥狀的患者比例增加，雖然尚無證據(jù)表明子宮腺肌病在不孕女性中的發(fā)生率高于正常女性[1]，但有研究[2]表明子宮腺肌病可能影響女性的生育力，且子宮腺肌病降低不孕患者體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET )的胚胎著床率、妊娠率和活產(chǎn)率。子宮腺肌病合并不孕的臨床治療難度大、難點多，目前尚缺乏標準化的治療方案，已經(jīng)成為婦產(chǎn)科領域關注的問題，改善妊娠率是治療的重點，臨床決策至關重要。本文對子宮腺肌病合并不孕患者的治療及決策進行文獻總結，以供臨床參考。

1 子宮腺肌病對女性生育能力影響的因素

子宮腺肌病對育齡女性生育功能的影響是多方面的，機制尚不清楚，主要理論體系包括以下幾個方面。①解剖學因素及子宮內(nèi)膜病變：子宮腺肌癥導致子宮增大，同時宮腔形態(tài)異常，輸卵管開口形態(tài)變化，從而影響妊娠[3]。潘寧寧等[4]研究573例子宮腺肌病合并不孕，宮腔鏡檢查見子宮內(nèi)膜或?qū)m腔異常，包括子宮內(nèi)膜息肉 141 例，慢性子宮內(nèi)膜炎77例，宮腔粘連38例，占44.7%(256/573)，明顯高于對照組33.6%(288/856),提示宮腔內(nèi)病變是子宮腺肌病導致不孕的原因之一。②子宮結合帶(uterine junctional zone, JZ)功能異常：子宮肌層內(nèi)面與子宮內(nèi)膜之間的結合處稱為JZ,正常JZ 厚度約4 mm，當MRI提示 JZ 厚度> 12 mm 時高度疑診子宮腺肌病[5]。當 JZ 區(qū)發(fā)生結構異常和功能缺陷時，可能發(fā)生子宮腺肌病，并可導致胚胎植入失敗和不孕[6]。汪沙等[7]研究表明子宮腺肌病患者JZ區(qū)域超微結構發(fā)生紊亂，從而導致其功能變化，直接造成精卵結合受阻，在囊胚種植階段，其收縮異?？墒鼓遗咴趯m腔停留及種植失敗。③子宮內(nèi)膜功能異常致不孕: 胚胎著床是子宮內(nèi)膜接受胚胎植入的過程，子宮內(nèi)膜功能異常，將致妊娠失敗引發(fā)不孕。子宮內(nèi)膜功能異常的機制有以下幾個方面：免疫因素、激素代謝異常、細胞增殖與凋亡平衡改變、氧化應激和自由基代謝等[8～11]?？傊?，子宮腺肌病對女性生育能力影響是多方面的，可能通過解剖學改變、子宮肌層及子宮內(nèi)膜的功能改變影響胚胎著床。

2 子宮腺肌病合并不孕的治療及干預策略

2.1 藥物治療

子宮腺肌病的藥物治療包括促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone analog，GnRH-a)、口服避孕藥和曼月樂環(huán)等。對于合并不孕有生育愿望的患者，曼月樂環(huán)不宜應用，口服避孕藥物短期應用對子宮腺肌病患者妊娠改善的研究資料匱乏。對于合并不孕的子宮腺肌病患者，臨床應用較多且被臨床認可的藥物GnRH-a可改善妊娠結局[12]。GnRH-a提高妊娠率的作用機制包括：GnRH-a作用下的低雌激素狀態(tài)對雌激素依賴性疾病有治療作用，可在一定程度上縮小子宮體積、緩解相關癥狀,同時糾正內(nèi)膜芳香化酶細胞色素P450的異常表達，通過 GnRH受體直接抑制內(nèi)膜細胞增殖，抑制炎癥因子，增加子宮內(nèi)膜容受性[13]。然而，由于用藥期間患者暫時無法受孕，一旦停止使用子宮病灶迅速增大，且有研究表明單純藥物治療不能提高子宮腺肌病相關性不孕的妊娠率[14]。因此，對于不孕合并子宮腺肌病的患者，在用藥之前應該做好全面的助孕計劃。歐洲胚胎委員會(ESHRE)子宮內(nèi)膜異位癥相關性指南[15]指出，抑制卵巢功能的激素類藥物不能改善任何程度的子宮內(nèi)膜異位癥相關性不孕癥的妊娠率，不應單獨用于相關性不孕的治療。藥物治療目前并不作為有生育要求的子宮腺肌病患者的首選，GnRH-a多用于體外受精(in-vitro fertilization，IVF)前的預處理以提高妊娠率[16]。

2.2 子宮腺肌病灶挖除術

手術治療對于子宮腺肌病不孕患者生育功能的改善作用爭論很多。2018年法國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會/法國國家衛(wèi)生管理局《子宮內(nèi)膜異位癥管理指南》[17]指出，直徑<6 cm子宮腺肌瘤實施手術，并未改善體外受精的妊娠和出生率結局，直徑>6 cm 子宮腺肌瘤尚無報道，因此，指南不推薦對子宮腺肌瘤患者進行手術干預。但亦有不同意見，多個小樣本臨床研究[18，19]顯示部分術前不孕的子宮腺肌病患者在術后可以自然妊娠，表明子宮腺肌病灶挖除術可以起到促進妊娠的作用。Saremi等[20]對103例癥狀嚴重的子宮腺肌病(其中46例不孕)施行楔形切除病灶，21 例術后嘗試自然妊娠，其中7例成功妊娠。此外，手術或聯(lián)合藥物治療可以提高患者的妊娠率。Wangle等[21]報道子宮腺肌病合并不孕患者病灶切除或聯(lián)合GnRH-a與單純使用GnRH-a相比癥狀緩解期顯著延長，3年累計妊娠率高[46.4%(13/28) vs. 10.8%(4/37)，P=0.002]，3年累計成功分娩率高[32.1%(9/28) vs. 8.1%(3/37)，P=0.022]。

子宮腺肌病的手術治療提高患者生育能力，但也有局限性，切除病灶導致部分正常肌層的缺失，妊娠期間子宮肌層容量減少，易導致流產(chǎn)和早產(chǎn)。病灶挖除術很難把握盡可能多地切除病灶和維護子宮形態(tài)完整性間的平衡，術后可能導致子宮肌層結構破壞、子宮容積降低等不利于后續(xù)妊娠的情況，且術后避孕時間長，可能會延誤妊娠時機。另外，孕期的妊娠并發(fā)癥概率增高，影響活產(chǎn)。

基于以上原因，目前還沒有子宮腺肌病合并不孕患者的手術適應證，郎景和[22]提出在有選擇的患者中,手術治療可以改善生育結局。有學者[23,24]建議若患者存在以下情況可考慮行子宮腺肌病灶挖除術：①藥物治療無效或其他不適合藥物治療的情況；②輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)前子宮體積較大且為局灶性病灶(子宮腺肌瘤)；③ART前GnRH-a預處理后子宮體積或腺肌瘤無明顯縮小或反復胚胎種植失敗。手術多選擇病灶較為局限的腺肌瘤，對病灶大小沒有界定。子宮腺肌病灶挖除術原則是避免子宮嚴重損傷，同時盡量切除病變組織。由于病灶與正常肌層之間無明確界限，在病灶挖除術中勢必導致正常子宮平滑肌組織被同時切除，術后肌層相對薄弱，妊娠過程中易發(fā)生子宮破裂，近年來，屢有病灶挖除術后孕期子宮破裂的報道。劉婷婷等[25]報道114例病灶挖除術,68例術后妊娠,其中3 例(4.4%)發(fā)生先兆子宮破裂。宋晗等[26]認為病灶挖除術后子宮肌層最小厚度與子宮破裂明顯相關，厚度9～15 mm最有利于術后妊娠及預防子宮破裂，并認為預防病灶挖除術后孕期子宮破裂要嚴格掌握手術適應證，重視手術技巧和縫合技術，減少電凝操作，多層縫合不留死腔。

2.3 ART

子宮腺肌病合并不孕患者的自然妊娠及助孕策略的選擇，應結合患者年齡、不孕年限、子宮腺肌病的病程及嚴重程度，以及男方因素等綜合考慮，建議積極進ART輔助生殖技術治療。2015年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組發(fā)布了子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南[27]，指出對子宮腺肌病合并不孕者應積極行助孕治療，先用GnRH-a 治療4～6 個月( 超長方案) ，再行IVF-ET，2～3 次失敗后再考慮行病灶挖除術。Salim等[28]對275例接受助孕患者進行前瞻性研究，研究組19例子宮腺肌病，對照組256例未患子宮腺肌病，子宮腺肌病患者行IVF-ET或卵胞漿內(nèi)單精子注射后的臨床妊娠率為22.2%，未患子宮腺肌病者妊娠率47.2%，可見，雖然子宮腺肌病組妊娠率低，但IVF-ET改善了子宮腺肌病合并不孕患者的妊娠結局。吳澤璇等[29]報道子宮腺肌病患者應用超長方案(130個周期)，種植率和臨床妊娠率顯著高于長方案 (41個周期)，種植率分別為 37.8%、16.1% ，臨床妊娠率分別為54.3%、28.3%。多個研究[30，31]表明子宮腺肌病合并不孕患者ART前GnRH-a長方案助孕明顯優(yōu)于短方案。子宮腺肌病合并不孕患者影響IVF成功率的最關鍵因素為年齡，合并不孕的子宮腺肌病患者IVF妊娠率隨著年齡的增加而顯著下降。在40歲以上的患者中，即使接受ART，妊娠率也未見顯著提高[32，33]。因此，對于病程和不孕年限較長的高齡患者，適當放寬IVF指征[34]，建議對于35歲以上、不孕年限較長的子宮腺肌病患者，積極接受ART治療。

3 重視子宮腺肌病合并不孕的聯(lián)合治療

子宮腺肌病臨床表現(xiàn)復雜，臨床治療方法較多，但沒有一種方法能夠解決子宮腺肌病的所有問題，對于子宮腺肌病合并不孕的治療更是如此。陳春林[35]強調(diào)子宮腺肌病的治療應該重視多種治療技術、多種方法的聯(lián)合應用。因此，認為對于合并不孕的子宮腺肌病患者，也同樣要遵循此原則，重視聯(lián)合治療。總結子宮腺肌病合并不孕聯(lián)合治療方案如下:首選人工助孕，助孕前先用GnRH-a 治療4～6 個月( 超長方案)，再行IVF-ET，2～3 次失敗后，對于局灶型子宮腺肌病患者可考慮行病灶挖除術，術前可使用GnRH-a預處理降低手術難度，術后可使用GnRH-a以提高妊娠成功率。當然，具體治療方案不可一概而論，應結合患者的年齡、不孕時間、子宮大小及是否有腺肌瘤形成等情況綜合進行決策，藥物治療、保守性手術及助孕的先后順序亦要根據(jù)患者具體病情而定。子宮腺肌病雖為良性疾病，但由于其治療的復發(fā)性成為臨床治療的難題，對于有生育愿望尤其是合并不孕的患者治療更是棘手，需要臨床不斷研究和探索。