艾滋病腸道菌群的臨床研究進(jìn)展※

楊 俊,裴金燕,臧靜愉,李鵬宇,郭會(huì)軍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的一種嚴(yán)重的感染性疾病,免疫系統(tǒng)的破壞為其主要臨床表現(xiàn)。目前高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART療法)是該病最有效的治療方式,極大增加了AIDS患者的生存時(shí)間,使AIDS也成為類似于糖尿病、高血壓病等帶病存活數(shù)十年的慢性病中的一種。但慢性胃腸道疾病、肺部感染、腫瘤等AIDS相關(guān)并發(fā)癥仍然威脅著HIV感染者的生活與健康。研究發(fā)現(xiàn),這些并發(fā)癥的出現(xiàn)可能與腸道菌群紊亂有關(guān)[1],使AIDS患者的腸道菌群成為臨床研究關(guān)注的熱點(diǎn)。

AIDS是嚴(yán)重危害人類健康和生命的重大傳染性疾病,具有很強(qiáng)的傳染性,研究發(fā)現(xiàn)其傳播途徑有性傳播、血液傳播、母嬰傳播。當(dāng)前全球已有百萬余人病死于AIDS及其相關(guān)并發(fā)癥,是中國法定傳染病報(bào)告死亡人數(shù)最高的病種,并且仍具有明顯的上升趨勢(shì)。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心統(tǒng)計(jì),HIV感染者主要分布在云南、四川、廣西、新疆和廣東等地區(qū)[2]。腸道菌群指存在于人體腸道內(nèi)的正常微生物,數(shù)量眾多,種類豐富,功能作用強(qiáng),參與食物的分解、消化、吸收,合成人體所需的能量物質(zhì)并儲(chǔ)存,同時(shí)具有促進(jìn)排除有害物質(zhì)、避免病原體侵害、增強(qiáng)免疫等功能,因此,腸道菌群對(duì)人體的正常生命活動(dòng)及疾病的發(fā)生發(fā)展有重要的影響[3]。研究表明,AIDS與腸道菌群有密不可分的聯(lián)系[4-5]。本文試從中西醫(yī)干預(yù)下腸道菌群的變化及利用腸道菌群治療AIDS方面展開論述。

1 西醫(yī)關(guān)于腸道菌群的研究

人體腸道內(nèi)寄生著10萬億個(gè)細(xì)菌,它們的動(dòng)態(tài)平衡與人體的正常生命活動(dòng)息息相關(guān)。腸道菌群紊亂可引起多種疾病的發(fā)生,促進(jìn)病情的發(fā)展。腸道內(nèi)的細(xì)菌大致可以分為有益菌、有害菌、中性菌3類。有益菌又稱益生菌,主要是各種雙歧桿菌、乳酸桿菌等,可以合成身體所需的各種維生素,促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng),參與飲食物的消化,抑制致病菌群的生長(zhǎng),分解有害物質(zhì)等,是人體健康不可缺少的要素。有害菌一般指會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì),或者影響免疫系統(tǒng)功能的細(xì)菌,一旦數(shù)量失控、大量生長(zhǎng),則會(huì)引發(fā)多種疾病,危害人體健康。中性菌即具有雙重作用的細(xì)菌,如大腸桿菌、腸球菌等,在正常情況下對(duì)健康有益,一旦增殖失控,或從腸道轉(zhuǎn)移至身體其他部位,即可能引發(fā)許多問題。三者相輔相成,共同維持腸內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡。

臨床中很多疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失衡密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),FORANK F菌、腸桿菌水平與腦卒中嚴(yán)重程度呈正相關(guān),缺血性腦卒中的發(fā)生與腸道微生物的改變有關(guān)[6]。有研究通過評(píng)估617名動(dòng)脈硬化女性的頸動(dòng)脈波動(dòng)速度,了解女性腸道微生物分類的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)腸道微生物的多樣性與女性動(dòng)脈硬化程度成反比[7]。研究發(fā)現(xiàn),肝臟某些疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群平衡失調(diào)密切相關(guān),肝硬化患者存在腸道微生態(tài)失衡及腸道細(xì)菌代謝紊亂的現(xiàn)象,而腸道菌群紊亂、細(xì)菌異位也是引起腸源性內(nèi)毒素血癥、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病的重要誘因[8]。有學(xué)者通過比較2型糖尿病和健康人群的腸道菌群發(fā)現(xiàn),二者的腸道菌群不僅細(xì)菌的數(shù)量不同,細(xì)菌的種類也有明顯區(qū)別,2型糖尿病患者的腸道菌群數(shù)量及種類明顯多于健康人[9]。有學(xué)者通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),可以通過干預(yù)腸道微生物的組成,調(diào)節(jié)日本女性的肥胖與心理問題[10]。此外,也有大量關(guān)于腸道菌群與抑郁癥、呼吸系統(tǒng)、結(jié)腸息肉、消化道癌癥等疾病相關(guān)性的研究,表明腸道菌群與疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[11-14]。

HIV病毒侵入人體后,以CD＋4T細(xì)胞為靶器官,通過改變細(xì)胞膜的通透性,大量復(fù)制,從而破壞免疫系統(tǒng),增加其他各種機(jī)會(huì)性感染的概率。而胃腸道是CD＋4T淋巴細(xì)胞寄生的主要場(chǎng)所,CD＋4T淋巴細(xì)胞被破壞,會(huì)導(dǎo)致腸黏膜屏障的缺損,使寄生于腸道的菌群移位、增殖,引發(fā)其他炎癥相關(guān)的并發(fā)癥,并且加重感染,最終導(dǎo)致死亡。關(guān)于AIDS腸道菌群的臨床研究發(fā)現(xiàn),HAART療法可抑制HIV病毒的增殖,延長(zhǎng)AIDS患者的生存時(shí)間,改善其生活質(zhì)量,但因腸道黏膜屏障未能修復(fù),細(xì)菌移位,感染率并未下降,故目前對(duì)于AIDS的治療,也可能通過深入研究腸道菌群的變化而實(shí)現(xiàn)[15-16]。研究發(fā)現(xiàn),益生菌可以明顯改善HIV感染者的腸道菌群紊亂情況,尤其是未經(jīng)HAART治療的患者[17]。有學(xué)者通過比較感染HIV的兒童與健康兒童腸道微生物群發(fā)現(xiàn),HAART可以幫助已感染HIV兒童腸道微生物的豐度恢復(fù)或接近于健康人[18]。閆夢(mèng)雅等[19]通過研究經(jīng)HAART治療后的AIDS患者腸道菌群中的總菌群、擬桿菌屬、大腸桿菌發(fā)現(xiàn),免疫重建不良的患者存在明顯的腸道菌群紊亂,腸道微生物的定植抗力顯著下降。

2 中醫(yī)關(guān)于腸道菌群的研究

中醫(yī)作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),具有悠久的歷史,其理論核心為辨證論治,對(duì)疾病證候的準(zhǔn)確把握是治療的關(guān)鍵,望聞問切為其實(shí)現(xiàn)的主要途徑。相對(duì)于西醫(yī),中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的主觀性較強(qiáng),缺乏相對(duì)客觀的指標(biāo),目前尋找客觀指標(biāo)以支撐中醫(yī)疾病證候的劃分,成為中醫(yī)發(fā)展走向現(xiàn)代化、國際化的重要一步。實(shí)現(xiàn)中醫(yī)證候客觀化是目前中醫(yī)基礎(chǔ)和臨床研究的難點(diǎn)、重點(diǎn),而腸道菌群的相關(guān)研究可能會(huì)成為中醫(yī)辨證客觀化得以實(shí)現(xiàn)的重要突破點(diǎn)。不同疾病及證型的患者腸道中的微生物在種類和數(shù)量上也存在明顯的差異[20]。

2.1 中醫(yī)藥通過對(duì)腸道菌群種類與數(shù)量的影響達(dá)到對(duì)疾病的治療作用 付雯[21]通過構(gòu)建腸道菌群失調(diào)合并過敏性哮喘模型,通過觀察大鼠TLRs/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路及利用腸道菌群的16Sr DNA分析技術(shù),探索腸道菌群和過敏性哮喘的關(guān)系,以驗(yàn)證中醫(yī)基礎(chǔ)理論之“肺與大腸相表里”的客觀性、實(shí)在性。楊德爽等[22]采用健脾益肺法改善腸道菌群失調(diào)治療兒童孤獨(dú)癥1例,實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)理論向西醫(yī)腸道菌群-腦軸理論的靠攏。邵鐵娟等[23]利用16Sr RNA技術(shù)發(fā)現(xiàn),脾虛濕阻型痛風(fēng)患者的腸道微生物的種類減少,特別是有益菌數(shù)量降低,驗(yàn)證了“脾虛濕困”的主要病理基礎(chǔ)是腸道菌群的紊亂。李丹丹等[24]采用四磨湯對(duì)脾虛便秘模型小鼠灌胃,其胃腸道中的大腸桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌等腸道有益菌的數(shù)量明顯增多,有害菌的數(shù)量明顯減少,從而得出四磨湯在一定程度上可調(diào)節(jié)腸道菌群的生態(tài)平衡,促進(jìn)小鼠的消化。

2.2 以腸道菌群為主要成分的中藥進(jìn)入體內(nèi)通過新的代謝發(fā)揮治療作用 趙雙等[25]采用取類比象的方法,通過使用化瘀通陽方中的五靈脂治療潰瘍性結(jié)腸炎的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),可以利用復(fù)齒鼯鼠的干燥糞便——五靈脂,影響腸黏膜的基因表達(dá)和免疫功能的改變等,實(shí)現(xiàn)了對(duì)患者腸道內(nèi)環(huán)境的調(diào)整與改善,從而達(dá)到了治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果。吳璐等[26]利用高通量測(cè)序技術(shù)研究蠶沙對(duì)濕阻中焦證大鼠腸道菌群的影響,發(fā)現(xiàn)蠶沙具有減少濕熱中阻型大鼠腸道中炎癥細(xì)胞的數(shù)量、改善腸黏膜的腺體結(jié)構(gòu)、減輕炎癥反應(yīng)等作用。夜明砂來自多種蝙蝠的干燥糞便,富含尿素、尿酸、膽甾醇及少量維生素A等成分,可清肝明目、散瘀消積,應(yīng)用于多種眼科疾病,《本草求真》中有將夜明砂視為“治療盲障翳之圣藥”的記載[27]。五靈脂、蠶沙、夜明砂等均為典型的糞便類中藥,均含有大量的微生物,可能通過其特有的細(xì)菌代謝產(chǎn)物發(fā)揮平衡腸道菌群的作用。

2.3 中醫(yī)有關(guān)腸道菌群與AIDS的研究 近年來采用中醫(yī)藥治療AIDS,極大提高了經(jīng)HAART治療后的AIDS患者生活質(zhì)量,經(jīng)過多年的臨床及實(shí)驗(yàn)研究,中醫(yī)對(duì)AIDS病的發(fā)生發(fā)展、病機(jī)演變規(guī)律有了相對(duì)全面的認(rèn)識(shí),中醫(yī)藥治療AIDS理論已逐步得到完善,制定了較為合理有效的AIDS中醫(yī)辨證施治的診療體系,包括中醫(yī)證型的劃分、辨證方藥的運(yùn)用、中醫(yī)外治及針灸的聯(lián)合使用和心理疏導(dǎo)等。隨著腸道菌群與多種疾病的關(guān)聯(lián)性成為臨床的研究熱點(diǎn),中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)試通過對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)AIDS后的腸道菌群的變化研究,驗(yàn)證中醫(yī)藥辨證論治的客觀性,并且為AIDS的治療尋找新的突破點(diǎn)。藍(lán)怡等[28]對(duì)16 625例患者進(jìn)行中醫(yī)證候分析發(fā)現(xiàn),不同感染途徑、不同周期的HIV/AIDS常見證候類型分布存在差異,但仍以肺脾氣虛證為主。李靜茹等[29]從脾論治AIDS,發(fā)現(xiàn)益氣健脾藥可有效糾正腸道菌群紊亂,促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌的生長(zhǎng),抑制有害菌的生長(zhǎng),說明從脾論治在AIDS的中醫(yī)藥治療過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。楊小平等[30]在瀉痢康與西醫(yī)傳統(tǒng)療法治療AIDS相關(guān)慢性腹瀉的對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),瀉痢康能調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡,提高腸道免疫水平,改善患者臨床癥狀,有助于AIDS患者腸道黏膜屏障的重建。中醫(yī)藥健脾益氣代表方益艾康,已應(yīng)用于臨床10余年,主要由人參、黃芪、麩炒白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、川芎、白芍、黃芩等組成,具有健脾益氣、養(yǎng)血解毒的功效。臨床研究證實(shí),益艾康膠囊可以改善AIDS患者臨床癥狀、體征,提高生活質(zhì)量,降低AIDS患者機(jī)會(huì)性感染發(fā)生率,增加CD＋4T淋巴細(xì)胞數(shù)量,穩(wěn)定病毒載量等[31]。研究發(fā)現(xiàn),益艾康膠囊聯(lián)合HAART療法可明顯減輕抗病毒藥物的不良反應(yīng),降低各種機(jī)會(huì)性感染的發(fā)病率,提高AIDS患者的生活質(zhì)量[32]。但中醫(yī)治療AIDS的療效評(píng)價(jià)主觀性較強(qiáng),尚缺乏客觀指標(biāo)的支撐,是目前中醫(yī)藥治療艾滋病努力的方向。隨著腸道菌群與各種疾病的相關(guān)性得到廣泛關(guān)注,也使腸道菌群成為中醫(yī)藥治療AIDS療效評(píng)定的一個(gè)重要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),期望通過中醫(yī)藥對(duì)AIDS患者腸道菌群的干預(yù)研究,找到AIDS治療的新窗口。

3 總結(jié)與展望

AIDS自1981年由美國同性戀人群中發(fā)現(xiàn)及報(bào)道以來,其死亡的人數(shù)在世界范圍內(nèi)每年呈遞增趨勢(shì)。目前西醫(yī)治療采用的HAART療法,雖然延長(zhǎng)了AIDS患者的生存年限,但因免疫重建不良,各種機(jī)會(huì)性感染也愈發(fā)嚴(yán)重。隨著腸道菌群在各種疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用被不斷地揭示,利用AIDS腸道菌群治療AIDS及其各種相關(guān)并發(fā)癥,成為臨床研究者的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)[33]。中醫(yī)藥治療AIDS及其相關(guān)并發(fā)癥的研究也在不斷完善,并且在臨床上取得了顯著的療效,但仍缺乏客觀的驗(yàn)證指標(biāo),筆者通過數(shù)據(jù)搜索發(fā)現(xiàn),通過腸道菌群的研究評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療AIDS及其并發(fā)癥的療效的文獻(xiàn)相對(duì)缺乏。通過研究AIDS患者腸道微生物的改變,驗(yàn)證中醫(yī)藥治療AIDS的臨床療效,從而建立基于腸道菌群為主要干預(yù)手段治療AIDS的新方法,也是充分利用中醫(yī)藥,實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要一步。