《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》項(xiàng)目式教學(xué)改革初探

劉文波 余群英 姜登釗 宋英培 周 瑜

(九江學(xué)院藥學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院， 江西 九江 332000)

藥物的研究與開發(fā)是一個(gè)長(zhǎng)周期、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)而又學(xué)科聯(lián)系密集的系統(tǒng)工程。在過去的數(shù)十年中，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展以及其他多門學(xué)科的加入，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)逐漸完善并趨于成熟，出現(xiàn)了多項(xiàng)成功的設(shè)計(jì)案例，不僅大大縮短了新藥的研發(fā)周期而且還提高了成功率[1]。目前，國(guó)內(nèi)外許多大型藥物研發(fā)部門，在藥物的研發(fā)過程中，最大程度利用計(jì)算機(jī)技術(shù)和手段來預(yù)測(cè)藥物靶點(diǎn)、明確作用位點(diǎn)、評(píng)估藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及藥物毒理學(xué)等[2]。藥物設(shè)計(jì)學(xué)的理論和應(yīng)用研究已成為藥物分子設(shè)計(jì)過程中非常重要的環(huán)節(jié)，也是醫(yī)藥及生物行業(yè)從業(yè)者的必備技術(shù)之一?！端幬镌O(shè)計(jì)學(xué)》是在藥物研究和開發(fā)的實(shí)踐中形成的一門綜合性的交叉學(xué)科，課程涉及基礎(chǔ)化學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)等多學(xué)科知識(shí)[3]。它以藥物化學(xué)為基礎(chǔ)，以發(fā)現(xiàn)新型藥物分子為目標(biāo)，其研究?jī)?nèi)容包括先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化及其所涉及的理論、技術(shù)和方法，將藥物設(shè)計(jì)中的傳統(tǒng)理論、方法與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)前沿相結(jié)合[4]。目前，全國(guó)多所高校及科研院所已經(jīng)開展了藥物設(shè)計(jì)學(xué)的教學(xué)工作，如復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)等均有多年開設(shè)本課程的經(jīng)驗(yàn)[5]。作者所在的九江學(xué)院藥學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院也將此門課作為藥學(xué)本科專業(yè)的選修課程。該門課程信息量大，知識(shí)更新速度快，對(duì)學(xué)生的實(shí)踐操作能力要求較高。我們的藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程以闡述藥物設(shè)計(jì)知識(shí)為主，并開設(shè)了以課題項(xiàng)目為導(dǎo)向的藥物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，從理論和實(shí)踐兩個(gè)方面同時(shí)對(duì)學(xué)生進(jìn)行培養(yǎng)，經(jīng)過幾年的教學(xué)探索與實(shí)踐，取得了較好的教學(xué)效果。

1 授課平臺(tái)

《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》是一門復(fù)雜并且具有很強(qiáng)實(shí)踐性的課程，上課需要在計(jì)算機(jī)房，并有一定的軟硬件設(shè)施才能進(jìn)行，因此課程的第一項(xiàng)重要內(nèi)容就是授課平臺(tái)的構(gòu)建。本課程的授課依托作者的科研平臺(tái)，該科研平臺(tái)擁有高性能DELL T280 服務(wù)器15臺(tái)，并配備Mastro10.2、Discovery Studio4.0、ChemBioOffice_Ultra_2010和Moe等藥物分子設(shè)計(jì)專業(yè)軟件。上述平臺(tái)條件完全能夠支撐該課程的開展。

2 教學(xué)內(nèi)容設(shè)計(jì)

本校針對(duì)藥學(xué)本科專業(yè)開設(shè)的藥物設(shè)計(jì)學(xué)課程，共計(jì)16個(gè)課時(shí)。通過參考徐筱杰等人編著的《計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)》、郭宗儒編著的《藥物分子設(shè)計(jì)》和白東魯與沈競(jìng)康主編的《新藥研發(fā)案例研究—明星藥物如何從實(shí)驗(yàn)室走向市場(chǎng)》等代表性的教科書，同時(shí)到其他高校進(jìn)行調(diào)研，再根據(jù)筆者多年從事新型藥物分子設(shè)計(jì)研究的經(jīng)驗(yàn)，制定了適宜的教學(xué)方案。

教學(xué)方案包括：理論課時(shí)(6學(xué)時(shí))，簡(jiǎn)單闡述藥物設(shè)計(jì)基本概念及基本思想，藥物設(shè)計(jì)方法(分別包括基于配體和受體的藥物設(shè)計(jì))，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，最后重點(diǎn)講解分子對(duì)接、藥效團(tuán)模型構(gòu)建、定量構(gòu)效關(guān)系(RSAR)及藥物設(shè)計(jì)成功案例。在理論課講述過程中，教師要重視課件設(shè)計(jì)、制作。具體的方法有：利用專業(yè)的分子模擬軟件包(VMD，PyMOL，Moe)，將課本上抽象枯燥的知識(shí)，例如生物大分子結(jié)構(gòu)，用形象鮮艷的三維立體圖全方位進(jìn)行展示；將蛋白質(zhì)、受體、酶、核酸等大分子的微觀運(yùn)動(dòng)，或者配體小分子與這些受體大分子之間相互作用的動(dòng)態(tài)過程通過生動(dòng)形象的3D動(dòng)畫來展現(xiàn)。上述方法使原來抽象、枯燥的教學(xué)內(nèi)容變得形象、具體、富有趣味性，不僅可以引起學(xué)生對(duì)教學(xué)內(nèi)容的關(guān)注，激發(fā)他們對(duì)該課程的強(qiáng)烈興趣，還可以拓寬學(xué)生的思維，有助于提高教學(xué)效果。

為了增加教學(xué)的效率和學(xué)生積極性，筆者還采取了以下教學(xué)措施：引導(dǎo)學(xué)生通過網(wǎng)絡(luò)資源和論壇(科學(xué)網(wǎng)、小木蟲論壇、分子模擬論壇等)等多種資源渠道，對(duì)軟件實(shí)戰(zhàn)操作中遇到的具體問題，尤其是對(duì)常見藥物分子數(shù)據(jù)庫(kù)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)等的熟練掌握與分析應(yīng)用，進(jìn)行討論、交流和學(xué)習(xí)；引導(dǎo)學(xué)生學(xué)會(huì)處理分析這些海量的數(shù)據(jù)，并要求學(xué)生熟練掌握常用繪圖分析軟件，如 Origin 8.0、Chendraw 12.0及Sigmaplot 12.0等，以提高他們對(duì)數(shù)據(jù)的分析判斷能力，以便他們從日常工作中學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析和繪圖；通過課后問卷調(diào)查，聆聽學(xué)生對(duì)本課程的反饋建議，進(jìn)行歸納總結(jié)，結(jié)合課程培養(yǎng)目標(biāo)，及時(shí)調(diào)整課堂教學(xué)內(nèi)容和方式方法；采用學(xué)習(xí)通軟件，加強(qiáng)課后與學(xué)生的線上與線下互動(dòng)，增加教學(xué)效果。

實(shí)踐學(xué)時(shí)(10學(xué)時(shí))是課堂教學(xué)的主要授課重點(diǎn)。實(shí)踐課主要借助Maestro、DS、Moe、chemoffice2010等軟件，邊講解邊操作。授課內(nèi)容包括小分子數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、Glide、HipHop藥效團(tuán)、3D-QSAR以及學(xué)生自己構(gòu)思的設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)。整個(gè)教學(xué)內(nèi)容安排由簡(jiǎn)到難，循序漸進(jìn)，環(huán)環(huán)相扣，便于學(xué)生理解。實(shí)驗(yàn)所用的軟件均為藥物設(shè)計(jì)專業(yè)認(rèn)可，且部分能夠得到免費(fèi)的資源。在教學(xué)實(shí)踐環(huán)節(jié)采用的都是經(jīng)典的成功案例及近5年收錄的具有代表性的相關(guān)科研論文所用的方法，例如親環(huán)素A抑制劑的設(shè)計(jì)、H1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、ATP作用位點(diǎn)抑制劑的設(shè)計(jì)等。因此，通過實(shí)踐教學(xué)，學(xué)生不僅對(duì)藥物設(shè)計(jì)的理論知識(shí)有了更深入的理解掌握，對(duì)藥物設(shè)計(jì)主要工具有所接觸并掌握，并且他們以后還可以利用這些軟件自行開展簡(jiǎn)單的藥物設(shè)計(jì)研究。

3 項(xiàng)目式教學(xué)

項(xiàng)目式教學(xué)是指在老師的引導(dǎo)下，將一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的項(xiàng)目交由學(xué)生自己處理，信息的收集、方案的設(shè)計(jì)、項(xiàng)目實(shí)施及最終評(píng)價(jià)都由學(xué)生自己負(fù)責(zé)，學(xué)生通過該項(xiàng)目的進(jìn)行，了解并把握整個(gè)過程及每一個(gè)環(huán)節(jié)中的基本要求[6，7]，遵循“以項(xiàng)目為主導(dǎo)、教師為指引、學(xué)生為主體”的原則，實(shí)現(xiàn)師生共同取得進(jìn)步的目的。教學(xué)模式主要分為項(xiàng)目確定、擬定實(shí)驗(yàn)方案、教學(xué)項(xiàng)目組討論、學(xué)生修訂實(shí)驗(yàn)方案、項(xiàng)目實(shí)施和考核及成績(jī)?cè)u(píng)定等六個(gè)環(huán)節(jié)。

在項(xiàng)目確定中，學(xué)生自主查找文獻(xiàn)確定設(shè)計(jì)題目或教師根據(jù)自己研究課題設(shè)計(jì)出若干個(gè)子課題項(xiàng)目，項(xiàng)目要要求合理、有前期基礎(chǔ)和可實(shí)現(xiàn)性；再按照學(xué)生自愿的原則組合項(xiàng)目組，每組4～5人左右，并選出負(fù)責(zé)人；最后將上述課題項(xiàng)目發(fā)放給各個(gè)項(xiàng)目組。在該階段確定了如下題目：基于PTP1B和PPAR雙靶點(diǎn)抑制劑的設(shè)計(jì)、以血凝素為靶點(diǎn)的抗流感病毒藥物設(shè)計(jì)、新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計(jì)、基于ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)抗AD藥物的虛擬篩選、基于AChE和BACE-1雙重抑制的抗AD藥物設(shè)計(jì)、基于芐基哌啶結(jié)構(gòu)的抗AD藥物設(shè)計(jì)等課題項(xiàng)目，這些項(xiàng)目的可行性均較高，易于操作。

在擬定實(shí)驗(yàn)方案階段，鼓勵(lì)學(xué)生自主查閱文獻(xiàn)，根據(jù)理論學(xué)習(xí)及前期文獻(xiàn)積累，初步擬出項(xiàng)目方案，分析項(xiàng)目實(shí)施的目的、項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容、實(shí)驗(yàn)可行性、實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵技術(shù)、項(xiàng)目進(jìn)度等內(nèi)容，明確是否具備達(dá)到該研究目標(biāo)的資源條件，撰寫項(xiàng)目申請(qǐng)表。

在教學(xué)項(xiàng)目組討論階段，由教學(xué)項(xiàng)目組教師評(píng)價(jià)學(xué)生項(xiàng)目方案及操作的可行性?？尚械呐鷾?zhǔn)，不可行的指出問題重新設(shè)計(jì)。

在學(xué)生修訂實(shí)驗(yàn)方案階段，對(duì)于初次評(píng)審未通過的方案， 學(xué)生根據(jù)返回意見修改方案，并再次提交給評(píng)審教師進(jìn)行評(píng)審，直至項(xiàng)目方案獲得評(píng)審?fù)ㄟ^。

在項(xiàng)目實(shí)施階段，學(xué)生按項(xiàng)目方案中的實(shí)施計(jì)劃，依照其中的時(shí)間安排完成該項(xiàng)目。項(xiàng)目完成后，學(xué)生書寫結(jié)題報(bào)告，并制作幻燈片講述項(xiàng)目結(jié)果。若項(xiàng)目組在方案實(shí)施中遇到問題，可咨詢指導(dǎo)教師，要求指導(dǎo)教師給學(xué)生一些相關(guān)提示，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生思考問題，并鼓勵(lì)探究式的學(xué)習(xí)策略。同時(shí)指導(dǎo)教師要定期檢查項(xiàng)目進(jìn)度，保證項(xiàng)目正常進(jìn)行。

在項(xiàng)目考核階段，采用項(xiàng)目答辯的形式。答辯成績(jī)由教師評(píng)定(50%)和項(xiàng)目組互評(píng)(50%)構(gòu)成。要求從項(xiàng)目前期研究總結(jié)(20分)、實(shí)驗(yàn)方案的可行性(40分)、結(jié)果分析(40分)三個(gè)方面評(píng)判，實(shí)現(xiàn)成績(jī)的量化。答辯成績(jī)即為最終期末成績(jī)。

4 結(jié)論

基于計(jì)算機(jī)輔助的藥物分子設(shè)計(jì)技術(shù)的飛速發(fā)展為生物醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展開辟了廣闊的前景。因此，以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為主要內(nèi)容的藥物設(shè)計(jì)學(xué)是近些年來發(fā)展迅猛、應(yīng)用越來越廣泛、影響越來越深遠(yuǎn)的一個(gè)綜合學(xué)科。本院根據(jù)科研動(dòng)態(tài)、學(xué)科發(fā)展及社會(huì)人才需求，在《藥物設(shè)計(jì)學(xué)》課程中，合理地采取項(xiàng)目式教學(xué)，將抽象的理論知識(shí)變得具體化，突出重點(diǎn)，有很強(qiáng)的實(shí)踐性，便于學(xué)生理解和接受，培養(yǎng)了學(xué)生的創(chuàng)新思維和獨(dú)立工作能力，推進(jìn)了藥學(xué)專業(yè)學(xué)生在藥物研發(fā)領(lǐng)域的創(chuàng)新能力和科研素質(zhì)的培養(yǎng)。