腎結石合并耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌血流感染2例

王大明， 丁德茂， 肖文艷， 蘇曉偉， 孫 偉， 謝棟棟， 于德新

感染為上尿路結石微創(chuàng)手術常見并發(fā)癥，尤其耐藥菌的感染，嚴重影響患者術后康復。研究指出引起腎結石術后發(fā)生泌尿系感染的細菌以革蘭陰性菌多見[1]，其中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主。近年來由于抗生素的不合理使用等原因，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（CRE）日益增多，使臨床抗感染治療面臨極大困難[2]。本研究報道2例腎結石合并CRE感染的治療和經驗。

1 臨床資料

病例1，患者女，46歲，BMI 23.42 kg/m2。左側腰痛不適伴發(fā)熱3周入院，3周前左側腰痛不適伴發(fā)熱，最高達39.0 ℃，在外院行泌尿系CT檢查示左側輸尿管結石伴腎積水，結石長徑約1.8 cm，右腎結石約1.2 cm。予以抗感染治療未見好轉，期間應用過碳青霉烯類抗生素。急診轉入我院行雙側輸尿管逆行置管術，應用抗生素頭孢替安治療3 d好轉后出院。此次入院處理雙腎結石，入院時無腰疼不適，無發(fā)熱，無尿路刺激癥狀，術前完善相關檢查，尿常規(guī)檢查示：WBC（2+），計數217.6/μL，留取尿細菌培養(yǎng)（術前尚未獲知結果），余未見明顯異常。既往有糖尿病史5年。術前予以頭孢他啶抗感染2 d，全麻下行雙側輸尿管軟鏡鈥激光碎石術，手術時間72 min，術后30 min出現發(fā)熱，最高39.0 ℃，心率 ＞ 100 次 / min，血壓降低，最低7 0/5 0 m m H g，血氧飽和度99%，術后急查血常規(guī)WBC 3.42×109/ L，PCT 0.083 μg/ L，IL-6 ＞5 000 ng/L，病情較重，轉至ICU，予以血管活性藥（去甲腎上腺素、間羥胺）升壓、美羅培南聯合替考拉寧抗感染治療，并復查血、尿細菌培養(yǎng)。術后第1天復查血常規(guī)WBC 28.31×109/ L，中性粒細胞占比0.971，PCT＞100 μg/L，IL-6 4 063 ng/L，腦鈉肽（BNP）1 308 ng/L。術后第2天入院時尿細菌培養(yǎng)結果示：耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）感染，對碳青霉烯類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類等耐藥，對多黏菌素B和替加環(huán)素敏感。予以多黏菌素B 50萬U聯合磷霉素鈉6 g，1次/8 h，靜脈滴注，并復查感染指標、細菌培養(yǎng)等。術后第5天病情平穩(wěn)，復查血常規(guī)示WBC 6.39×109/L，中性粒細胞占比0.723，PCT 10.86 μg/L，IL-6 56.1 ng/L，BNP 363 ng/L，血Cr 57 μmol/L，轉回普通病房，期間復查血培養(yǎng)和尿培養(yǎng)均為CRKP。術后第14天尿培養(yǎng)結果示白念珠菌，血培養(yǎng)陰性，血Cr 62 μmol/L，血常規(guī)和肝功能正常，抗感染用氟康唑，直至尿培養(yǎng)結果檢查陰性，尿常規(guī)檢查示：WBC（1+），計數44/μL，順利康復。

病例2，患者男，57歲，BMI 25.94 kg/m2。左側腰痛不適1個月來院就診，1個月前因左側腰痛不適伴發(fā)熱，體溫最高達38.0 ℃，在當地醫(yī)院行超聲檢查示左側輸尿管結石伴腎積水，予以抗感染治療后無發(fā)熱，現為求進一步治療結石來我院就診，入院時左側腰疼不適，無發(fā)熱，無尿路刺激癥狀，CT檢查示左側輸尿管結石伴腎積水，長徑約1 cm，左腎結石，長徑約1.6 cm，右腎結石長徑約2 cm。術前完善相關檢查，尿常規(guī)示WBC（2+），計數447.2/μL，尿培養(yǎng)（術前未獲知結果），其余檢查基本正常。既往有糖尿病史6年，冠心病史1年，5個月前行冠脈支架植入術。術前予以頭孢他啶抗感染治療3 d，全麻下行雙側輸尿管軟鏡鈥激光碎石術，手術時間85 min，術后2 h患者出現發(fā)熱，最高達38.7 ℃，心率90次 / min，血壓較低，最低90/60 mmHg，血氧飽和度99%。急查血常規(guī)示WBC 17.05×109/L，中性粒細胞占比0.959，予以留取血培養(yǎng)，美羅培南抗感染治療，大量補液、多巴胺維持血壓等治療。術后第1天血常規(guī)檢查示WBC 54.20×109/L，中性粒細胞占比0.953，PCT 55.42 μg/L， IL-6 44.6 ng/ L，BNP 242 ng/L。病情危重，急診轉入ICU治療，此時入院時尿培養(yǎng)結果示陰溝腸桿菌感染，對大部分頭孢菌素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類耐藥，對替加環(huán)素、多黏菌素B、頭孢哌酮-舒巴坦、磷霉素敏感。予以多黏菌素B 100萬U 1次 /12 h靜脈滴注，聯合磷霉素鈉8 g，1次 /8 h靜脈滴注，連用2周。術后第3天后血管活性藥物停止使用，血常規(guī)檢查示WBC 15.23×109/L，中性粒細胞占比0.866，PCT 25.55 μg/L， IL-6 30.6 ng/L，BNP 276 ng/L，血Cr 66 μmol/L， 病情穩(wěn)定轉回普通病房，術后當天血培養(yǎng)結果為陰溝腸桿菌感染，術后第8天和第12天復查血、尿細菌培養(yǎng)示未見細菌生長，血常規(guī)WBC 7.82×109/L，中性粒細胞占比0.671，血Cr 95 μmol/L，改為頭孢哌酮-舒巴坦鈉和磷霉素鈉治療3 d，復查尿常規(guī)檢查示：WBC（1+），計數20.3/μL，其他各項檢查結果及尿培養(yǎng)復查正常，予以出院。

2 討論

目前輸尿管軟鏡碎石術已經成為治療腎結石的常規(guī)手術，術后膿毒癥的發(fā)生率約為7.7%[3]。目前大量耐藥細菌的增多，導致腎結石術后感染的治療越發(fā)困難，常見的為產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）多重耐藥的腸桿菌[4]，碳青霉烯類抗生素可有效治療產ESBL腸桿菌，但隨著碳青霉烯類的大量應用，CRE開始逐漸增多。本文中2例患者因輸尿管結石造成梗阻和感染，術前均有長時間的抗感染治療，甚至應用碳青霉烯類抗生素，入院當天查尿細菌培養(yǎng)均為CRE。碳青霉烯類藥物的使用是患者CRE定植的影響因素[5]，內源性CRE定植的患者，當再次使用碳青霉烯類抗生素殺滅了正常菌群和其他菌群，使CRE成為優(yōu)勢菌群，從而誘發(fā)或加重CRE感染。流行病學研究CRE主要涉及肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌等[6]。研究指出尿細菌培養(yǎng)陽性、結石＞1.5 cm、合并糖尿病、手術時間＞60 min、泌尿系病變、腎盂內壓力≥30 mmHg是軟鏡術后發(fā)生膿毒癥的影響因素[7]。本報道中除細菌為造成術后感染主要原因外，2例患者結石較大多發(fā)、合并糖尿病、手術時間長也是發(fā)生嚴重感染的危險因 素。

對于2例患者的治療，經多學科討論后，均采用多黏菌素B和磷霉素鈉聯合治療，效果明顯。治療CRE感染，2種或2種以上藥物聯合治療優(yōu)于單藥治療，生存率更高[8]。多黏菌素B是多肽類抗生素，可競爭性結合革蘭陰性菌外膜中的磷酸酯部分，破壞細胞膜的完整性，使細胞內的物質外漏而起殺菌作用。多黏菌素對CRE具有良好的體外抗菌活性，但單藥治療在微生物學清除、臨床治愈率和不良反應發(fā)生率方面均差于聯合治療[9]。磷霉素通過競爭性抑制磷酸烯醇丙酮酸合成酶干擾細菌細胞壁早期合成，且不易被細菌轉化為對自身有用的物質，具有廣譜抗菌活性。磷霉素最大的優(yōu)勢在于其強大的協同作用，增強其他抗菌藥物的殺菌效果，磷霉素可作為聯合方案的一部分治療CRE感染[10]。2例患者應用多黏菌素B聯合磷霉素鈉治療起到良好效果，多黏菌素B治療窗較窄，具有腎毒性和神經毒性，需根據腎功能調節(jié)劑量，2例治療過程中未見明顯不良反應。雖然2例患者藥敏結果均顯示替加環(huán)素敏感，但其在血漿、尿液濃度相對較低，在治療泌尿系統(tǒng)感染時，其細菌清除率較低[11]。根據2例患者術后臨床表現、感染指標及血、尿培養(yǎng)結果，考慮CRE血流感染，進一步可能發(fā)展為膿毒癥，盡管多黏菌素B在尿液中的濃度也比較低，但其血藥濃度較高，并且據 2019 年CHINET耐藥監(jiān)測網數據顯示多黏菌素B對腸桿菌科細菌有最高的活性，以多黏菌素 B為基礎的聯合用藥方案是CRE感染的首選治療方案[12]，盡早應用可降低病死率。

如何預防腎結石術后膿毒癥的發(fā)生，術前需嚴格按照《上尿路結石患者圍手術期抗菌藥物應用的專家意見》指導抗菌藥物的應用[13]。對于CRE感染，可選擇的抗菌藥物較少且費用較高，檢出后及時通知臨床醫(yī)護人員，采取相應干預措施，包括手衛(wèi)生、接觸隔離、醫(yī)務人員培訓等，避免醫(yī)院感染等。

總之，2例腎結石合并CRE感染行輸尿管軟鏡鈥激光碎石術后出現嚴重感染，應用多黏菌素B和磷霉素鈉治療，感染得到有效控制，無腎功能不全等不良反應，順利康復。通過2例特殊的感染，提示腎結石術前需要準確的評估，合理使用抗菌藥物，對CRE予以充分的認識及對CRE的治療和管理更加系統(tǒng)規(guī)范。