HPV感染現(xiàn)狀及重組人干擾素α-2b治療的效果分析

汪露 倪笑玲 胡躍英

[摘要] 目的 分析不同年齡段女性高危型HPV感染情況，探討重組人干擾素α-2b凝膠治療人乳頭瘤病毒（HPV）感染的療效。 方法 以2018年1～12月在我院行高危型HPV-DNA檢測(cè)的女性為研究對(duì)象，對(duì)比不同年齡段HPV感染情況;其中選取病理結(jié)果為炎癥的100例患者分為治療組與對(duì)照組，每組各50例，治療組行干擾素凝膠治療，對(duì)照組未行治療，對(duì)比兩組HPV的轉(zhuǎn)陰率及下降率。 結(jié)果 高危型HPV總體感染率為20.16%，21歲以前HPV感染率為46.88%，明顯高于其他年齡段，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）III的HPV陽(yáng)性率為100.00%，CINII和CINI陽(yáng)性率分別為95.45%、94.95%;治療組較對(duì)照組的HPV轉(zhuǎn)陰率提高17.60%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.085），治療組較對(duì)照組的HPV下降率提高48.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。 結(jié)論 高危型HPV感染年輕化趨勢(shì)明顯，特別年齡小于21歲有癥狀者應(yīng)及早監(jiān)測(cè)，重組人干擾素α-2b凝膠治療對(duì)于宮頸HPV感染有一定治療作用。

[關(guān)鍵詞] 宮頸上皮內(nèi)瘤變;高危型HPV;重組人干擾素α-2b

[中圖分類號(hào)] R711.32 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）31-0062-04

[Abstract] Objective To analyze the high-risk HPV infection in women of different ages， and to explore the efficacy of recombinant human interferon α-2b gel in the treatment of human papillomavirus（HPV） infection. Methods Women who underwent high-risk HPV-DNA testing in our hospital from January ?to December 2018 were selected as the research subjects. The HPV infections of different age groups were compared. Among them， 100 patients with pathological results of inflammation were randomly divided into treatments group and control group， with 50 cases in each group. The treatment group was treated with interferon gel， and the control group was not treated. Two groups' HPV negative rate and reduction rate were compared. Results The overall infection rate of high-risk HPV was 20.16%. The HPV infection rate before the age of 21 was 46.88%， which was significantly higher than that of other age groups and the difference was statistically significant（P<0.05）. The HPV positive rate of cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia（CIN） III was 100.00%， and the positive rates of CINII and CINI were 95.45% and 94.95%， respectively. The HPV negative rate of the treatment group increased by 17.60% compared with that in the control group， but there was no statistically significant difference（P=0.085）. Compared with that of the control group， the HPV reduction rate of the treatment group increased by 48.10%， and the difference was statistically significant（P=0.001）. Conclusion High-risk HPV infection tends to be younger. Those younger than 21 years old with symptoms should be monitored as soon as possible. Recombinant human interferon α-2b gel treatment has a certain therapeutic effect on cervical HPV infection.

[Key words] Cervical intraepithelial neoplasia; High-risk HPV; Recombinant human interferon α-2b

2015年我國(guó)子宮頸癌新發(fā)病例9.89萬(wàn)人，死亡病例3.05萬(wàn)人，子宮頸癌的發(fā)病率在中國(guó)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第1位[1]。宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)漸變的過(guò)程，要經(jīng)歷宮頸癌前病變即從宮頸上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展為宮頸癌大約需要10年甚至更久[2]。持續(xù)性的高危型HPV感染才是引起子宮頸癌的主要因素，約70%的宮頸癌與HPV16型和18型感染有關(guān)[3]。HPV類型與其致病性密切相關(guān)，對(duì)HPV的檢測(cè)分型對(duì)宮頸癌的篩查及癌前預(yù)警具有重要作用[4]。因此，阻斷高危型HPV病毒的持續(xù)感染是預(yù)防宮頸癌的關(guān)鍵，現(xiàn)在已有多種HPV疫苗上市應(yīng)用，但鑒于疫苗的吸收率和成本并不完全明確，尋求宮頸癌篩查方法的優(yōu)化和多種治療宮頸癌前病變方式仍然必要。干擾素具有抑制病毒、免疫治療及抗腫瘤等多重生物學(xué)作用。本研究收集11 685例高危型HPV-DNA檢測(cè)患者，其中病理檢查為炎癥患者中各隨機(jī)抽取50例作為治療組和對(duì)照組，再研究干擾素凝膠治療效能。從而了解高危型HPV感染現(xiàn)狀，分析干擾素凝膠對(duì)HPV感染治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1～12月于我院就診和健康檢查的女性為研究對(duì)象，11 685例婦女自愿接受高危型HPV-DNA檢測(cè)，年齡15～90歲，平均（39.13±9.31）歲，按年齡分為7組，分別為15～20歲，21～25歲，26～35歲，36～45歲，46～55歲，56～65歲，65歲以上。對(duì)466例患者的病理檢查結(jié)果進(jìn)行分析，從病理結(jié)果為炎癥的患者中選取宮頸糜爛合并HPV感染的，隨機(jī)選取50例行干擾素凝膠治療患者作為治療組，再隨機(jī)選取50例未行治療的患者作為對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 高危型HPV-DNA檢測(cè) ?使用杭州德同生物技術(shù)有限公司的HPV核酸檢測(cè)試劑盒DH3，分別試劑A、B檢測(cè)。用Cobas4800實(shí)時(shí)熒光 PCR 技術(shù)進(jìn)行定性和定量檢測(cè)，完成 14 種高危型HPV亞型的篩查，并對(duì)其中2種（HPV16、18型）和其他12種（HPV31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型）全自動(dòng)檢測(cè)[5]。受檢者24 h禁止性生活，先擦去宮頸上過(guò)多的分泌物，然后將采樣刷插入宮頸口1.0～1.5 cm，按逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)3周，折斷宮頸采樣器，刷頭放入專用試管中。結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)本中HPV-DNA的樣本測(cè)量值/參考值的比值≥1.0為陽(yáng)性結(jié)果。

1.2.2 病理檢查 ?以病理學(xué)檢查結(jié)果作為診斷子宮頸病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由2名組織病理學(xué)醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片和診斷所有標(biāo)本。

1.2.3 治療方法 ?兩組患者于月經(jīng)干凈后2～5 d檢測(cè)HPV，治療組患者月經(jīng)干凈后第3天開(kāi)始外陰清潔后，睡前使用陰道推進(jìn)器將1 g重組人干擾素α-2b凝膠（尤靖安，兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020079）送入陰道深部至穹窿部，隔日一次，持續(xù)治療3～6個(gè)月，月經(jīng)期停藥。對(duì)照組無(wú)特殊治療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療組患者在開(kāi)始使用重組人干擾素α-2b凝膠治療后6～12個(gè)月，復(fù)查高危型HPV-DNA;對(duì)照組患者在發(fā)現(xiàn)HPV感染后6～12個(gè)月，復(fù)查高危型HPV-DNA。HPV性質(zhì)由陽(yáng)性轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮哉J(rèn)定為轉(zhuǎn)陰，HPV的樣本測(cè)量值/參考值的比值較前變低認(rèn)定為下降。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)研究，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高危型HPV感染情況分析

高危型HPV陽(yáng)性2356例，總感染率為20.16%;16/18型HPV陽(yáng)性973例，16/18型HPV的總感染率為8.32%。21歲以前高危型HPV和16/18型HPV感染率最高，為46.88%和26.57%，見(jiàn)表1。<21歲的30例HPV感染者皆有1年以上性生活史，其中28例合并反復(fù)下生殖道炎癥，25例有宮頸糜爛。21～25歲和56～65歲女性HPV感染率分別為24.70%、25.04%，16/18型HPV感染率10.99%和9.39%，相對(duì)于其他年齡段感染率偏高，見(jiàn)圖1。15～20歲年齡組、21～25歲年齡組及56～65歲年齡組較其他各年齡組相比HPV感染較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），具體各年齡組HPV感染情況見(jiàn)表1。

2.2 HPV檢測(cè)與病理學(xué)檢查結(jié)果

宮頸癌和CINIII的高危型HPV陽(yáng)性率為100.00%，CINII和CINI陽(yáng)性率分別為95.45%、94.95%。宮頸癌和CINIII的16/18型HPV陽(yáng)性率100%，CINII和CINI陽(yáng)性率分別為61.36%、56.57%，見(jiàn)表2。隨著宮頸癌前病變的升級(jí)陽(yáng)性表達(dá)情況均逐漸增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.5，P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 HPV感染干擾素治療效能

治療組和對(duì)照組共有100例宮頸糜爛合并HPV感染患者，年齡分布為21～55歲，兩組患者年齡和糜爛程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.321、χ2=1.857，P>0.05）。治療組20例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為40%，對(duì)照組17例轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率為34%，治療組和對(duì)照組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.252，P=0.085）。治療組HPV感染比值下降40例，下降率為80%，對(duì)照組下降27例，下降率為54%，治療組和對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.631，P=0.001），見(jiàn)表3。

3 討論

隨著我經(jīng)濟(jì)建設(shè)發(fā)展，我國(guó)性開(kāi)放程度加深，年輕女性性生活史開(kāi)始時(shí)間提前，性伴侶增多，使得HPV感染逐漸年輕化。近年來(lái)，我國(guó)宮頸癌的發(fā)病年齡趨于年輕化，從原來(lái)的40～50歲提早到了35歲左右，發(fā)病率增長(zhǎng)每年為2%～3%[6]。宮頸癌是目前為止惟一病因明確、可防可治的惡性腫瘤[7]，高危型HPV持續(xù)感染是主要治病因素，早發(fā)現(xiàn)、早治療宮頸癌前病變對(duì)降低宮頸癌的發(fā)生率具有十分重要的意義[8]。

我國(guó)女性高危型HPV感染呈雙峰狀，即30歲前出現(xiàn)高危型HPV感染高峰，30歲后城市女性則下降后再升高[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，小于21歲女性高危型HPV感染率（46.88%）和16/18型HPV感染率（26.57%）明顯高于總體感染率（20.16%，8.32%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其次21～25歲和56～65歲婦女高危型HPV感染率（24.70%、25.04%）和16/18型HPV感染率（10.99%、9.39%）稍偏高于總體感染率。雖然小于21歲的患者因?yàn)橛忻黠@臨床癥狀，再行HPV檢查，所以HPV陽(yáng)性率高，但是也不可否認(rèn)HPV感染的趨勢(shì)的年輕化。ASCCP新版子宮頸癌篩查指南[10-11]建議：對(duì)年齡<21歲女性罹患子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)僅為（0.1～0.9）/10萬(wàn)。因此，對(duì)于小于21歲女性不建議常規(guī)篩查，更建議接種HPV疫苗來(lái)預(yù)防宮頸癌。但對(duì)于小于21歲并有反復(fù)陰道下生殖道炎癥和宮頸糜爛的患者還是需要定期監(jiān)測(cè)HPV，高危型HPV-DNA檢測(cè)的價(jià)值并不是為了查明HPV的感染，更重要的是預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，給予年輕患者早期干預(yù)以預(yù)防因長(zhǎng)期感染高危型HPV引起后期宮頸癌的發(fā)生。2013年ASCCP指南指出21～29歲婦女HPV感染率較高與本研究基本相符。依據(jù)英國(guó)全民健康服務(wù)體系宮頸篩查項(xiàng)目（NHscsP）[12]對(duì)超過(guò)50歲的女性而言，CINⅢ和浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)生率較低，有良好篩查記錄女性發(fā)生率為11/10萬(wàn)，而整體女性人群的發(fā)生率為59/10萬(wàn)。本研究56～65歲HPV感染率有輕度反彈，可能與絕經(jīng)后婦女機(jī)體免疫力下降有關(guān)，對(duì)于此年齡階段要加強(qiáng)篩查。因此，對(duì)于50～65歲的婦女預(yù)防宮頸癌更加有效的方法還是宮頸篩查[13]。

本研究顯示，宮頸癌及癌前病變的陽(yáng)性率隨著級(jí)別升高逐漸增加，其中主要是HPV16/18型感染率增加，證實(shí)HPV16/18型感染是宮頸癌的主要治病因素，可以指導(dǎo)篩查的分流。HPV檢測(cè)比細(xì)胞學(xué)檢查能更早、更準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變[14]，說(shuō)明Cobas 4800 HPV檢測(cè)將PCR技術(shù)的高敏感度、DNA雜交的高特異度和光譜技術(shù)的高精確性有機(jī)結(jié)合，使敏感度、特異度、檢測(cè)通量、重復(fù)性明顯提高，在大樣本篩查中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[15]，其對(duì)HPV16、18型進(jìn)行分型檢測(cè)，可以替代細(xì)胞學(xué)檢查作為HPV DNA陽(yáng)性的分流措施[16]。目前多家醫(yī)院通過(guò)使用Aptima的HPV-E6/E7mRNA檢測(cè)較于HPV-DNA檢測(cè)提高了HPV檢測(cè)的特異性，降低假陽(yáng)性率，減少過(guò)度診療[17-19]，但其成體增加和靈敏度降低，及特異性提高程度仍值得對(duì)比研究。

人重組干擾素具有促進(jìn)表皮組織細(xì)胞再生，促進(jìn)陰道病原微生物清除，降低皮膚創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞代謝清除生理功能，加速陰道自凈過(guò)程，減少宮頸分泌，促進(jìn)創(chuàng)面愈合、平整創(chuàng)面等多重功效，其應(yīng)用于宮頸疾病的治療效果逐漸被臨床認(rèn)可[20-21]。本研究結(jié)果表明，雖然重組人干擾素α-2b凝膠治療的轉(zhuǎn)陰率不明顯，但干擾素凝膠3～6個(gè)月是可使HPV感染量有所下降，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明治療是有一定作用的，考慮轉(zhuǎn)陰率偏低可能治療療程不夠長(zhǎng)有相關(guān)性。限于本研究標(biāo)本量和標(biāo)本選取，可能要更多的樣本多角度全方位的進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于小于21歲女性有臨床癥狀者可適時(shí)篩查，對(duì)于21歲以前無(wú)癥狀者不建議常規(guī)篩查，更建議接種HPV疫苗來(lái)預(yù)防宮頸癌。重視21歲以前的婦女宮頸癌篩查，對(duì)于絕經(jīng)期婦女更要加強(qiáng)宮頸常規(guī)篩查。宮頸HPV感染重組人干擾素α-2b凝膠治療有一定的作用，但其治療療程可能較長(zhǎng)。

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（收稿日期：2020-03-11）