下肢動脈硬化閉塞癥支架內再狹窄的診治現(xiàn)狀及舒洛地特的應用前景

吉忠杰，張?zhí)烊A，姜維良

（哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 血管外科，黑龍江 哈爾濱 150001）

隨著人們生活水平的提高及人口老齡化的加劇，我國的動脈硬化閉塞癥患者數(shù)量不斷增加。動脈硬化閉塞癥的確切病因尚不清楚，有內膜損傷、脂質浸潤、平滑肌細胞增生等學說對其進行解釋[1]。外周動脈疾病患者（peripheral arterial diseases，PAD）患者常表現(xiàn)為下肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、靜息痛、下肢壞疽等，嚴重者甚至需要截肢。PAD患者的手術方式已經(jīng)從傳統(tǒng)的開放性手術治療（旁路血管重建術、血管轉流術）轉變?yōu)楝F(xiàn)在的腔內手術治療。腔內手術相比于傳統(tǒng)開放手術具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、療效確切、可重復性等優(yōu)點[2]。金屬支架植入術作為腔內介入手術的一種，目前已廣泛用于下肢動脈硬化閉塞癥患者且取得不錯效果，不僅能有效解決球囊擴張后的動脈彈性回縮，還能處理斑塊旋切后的夾層問題。但是隨著支架植入術的廣泛應用，術后的支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的問題也隨之而來，也是下肢動脈支架植入術后最常見的并發(fā)癥，嚴重影響PAD患者的預后和生活質量。目前治療ISR的技術主要有二次介入治療、旁路搭橋術及藥物治療等，本文就ISR目前診治的現(xiàn)狀及舒洛地特在ISR治療的應用前景進行綜述。

1 ISR 的診斷及病因

ISR是指支架段及支架近遠段5 mm范圍內血管腔的丟失。這種管腔丟失主要是由細胞、細胞外基質和血栓內向生長導致。ISR的診斷非常明確，血管造影時在支架區(qū)內或支架近、遠端相鄰的管腔狹窄＞50%。根據(jù)ISR的發(fā)生時間可分為：急性狹窄（術后7 d內）、亞急性狹窄（術后7 d～3個月內）、慢性狹窄（術后3個月后）[3]。導致ISR的常見原因如下：術中放置支架過程中操作不當直接損傷血管內皮，內膜下膠原等物質促使凝血系統(tǒng)激活、血小板聚集、血栓形成導致急性ISR。此外，支架型號偏小、支架支撐力不足等都會加大ISR發(fā)生的概率。同時，支架植入術后支架導致動脈內膜損傷，纖維蛋白和血小板迅速填充支架柱體嵌入血管壁產生的裂縫中，血小板和其他細胞產生的各種生長因子在此處為細胞的增殖和遷移創(chuàng)造條件[4-5]，促使內膜增生，最終導致ISR。

2 目前ISR 的治療方法

2.1 腔內治療

目前多采用腔內手術治療ISR，包括球囊擴張術、再次支架植入術、減容技術等。（1）普通球囊擴張：經(jīng)普通球囊血管成形術（plain old balloon angioplasty，POBA）是用于ISR的最早治療方式之一。Tosaka等[6]采用POBA治療股腘動脈ISR患者，隨訪6個月通暢率為69%，12個月則下降至23%。Kinstner等[7]研究發(fā)現(xiàn)，股腘動脈ISR患者采用POBA治療術后1年通暢率僅為13.4%。由此可見，單純POBA的遠期通暢率堪憂。（2）金屬裸支架再置入：一項大型隨機試驗[8]比較了經(jīng)皮腔內血管成形術（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）球囊和金屬裸支架（bare-metalstent，BMS）重復置入在ISR患者的治療效果。發(fā)現(xiàn)短期內BMS的直接血管造影結果更優(yōu)越、通暢率更好；然而，在6個月的隨訪期間，BMS 的晚期管腔狹窄、閉塞發(fā)生率增加，與單純的PTA球囊相似。還有研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，鎳鈦合金支架可以減少再狹窄，但即便如此，術后1年和3年的通暢率也僅為75%和66%。（3）藥物涂層球囊：Liistro等[11]發(fā)現(xiàn)，在DEBATE-ISR試驗中，使用藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）治療股淺動脈ISR，再狹窄復發(fā)率更低，隨訪1年時，DCB組的靶病變血運重建（target lesion reconstruction，TLR）發(fā)生率為13%，PTA組為31%。而對于嚴重的、長段的ISR病變，單純的藥物洗脫技術無法解決遠期通暢率的問題，常常需要配合減容技術。（4）腔內減容：即通過物理方法，使移除新生內膜組織或新生動脈粥樣硬化斑塊成為可能，并逐漸成為一種新的治療ISR的方法。主要分為準分子激光斑塊消融術、斑塊旋切術、經(jīng)皮機械血栓清除裝置，代表性的有Straub Rotarex血栓切除系統(tǒng)、Anglojet血栓抽吸系統(tǒng)等，此類裝置可以去除血管內血栓、斑塊以及增生的內膜組織，有效擴大管腔，從而達到減容的目的。但是減容過程造成的損傷可能會使內膜過度增生[12]、而且遠端發(fā)生栓塞的風險較高。Shammas等[13]追蹤結果顯示，術后1年免于TLR率急劇下降至51.3%，之后的2～3年內免于TLR率呈緩慢下降趨勢，術后5年免于TLR率逐漸降至37.5%。

目前臨床上上述多種腔內手術方式都可用于解決ISR，但二次手術的高花費、遠期通暢率無法得到保證等一系列問題給ISR患者帶來很大麻煩。Kokkinidis等[14]對比激光減容聯(lián)合DCB或PTA的效果，結果顯示激光減容聯(lián)合DCB可獲得更低的1年TLR和再閉塞率。因此，減容治療聯(lián)合DCB可能是目前針對下肢動脈硬化閉塞癥最合理的治療方案，但需更大樣本的RCT研究結果來驗證。

2.2 手術治療

外科手術是指旁路移植術，主要針對長段的彌漫性病變、多次介入治療效果不佳的ISR患者。可根據(jù)患者不同的病情和血管條件，選擇不同的移植材料，包括自體大隱靜脈、聚四氟乙烯人工血管以及復合移植物。旁路移植術要求吻合近端不能有狹窄、閉塞，遠端也要求流出道良好。對于股淺動脈ISR，近端吻合口一般選擇股總動脈，遠端吻合口一般選擇在腘動脈、膝下動脈等血流良好的位置。旁路移植術對患者基礎狀態(tài)要求高，而部分患者對移植物還存在感染的情況，限制了旁路手術的發(fā)展。

2.3 藥物治療

因此，對于PAD患者腔內支架植入術術后規(guī)律口服一定藥物預防ISR發(fā)生顯得很重要。目前術后我們常規(guī)給予氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療和預防ISR，但ISR的發(fā)生率仍然很高。阿司匹林能夠阻滯血小板釋放，起到抑制血小板聚集的作用，同時氯吡格雷為血小板抑制劑，能夠對二磷酸腺苷進行選擇性抑制，阻止其與血小板受體結合，進而降低二磷酸腺苷介導的糖蛋白GPIIb/IIIa復合物活性，強化血小板聚集作用，兩者聯(lián)合改善患者血凝狀態(tài)。但作用機制單一，效果欠佳，且出血風險會增大[15]。因此我們需要為PAD患者腔內支架術后尋找新的方法和藥物來防治ISR。

西洛他唑是一種具有抗血小板作用的磷酸二酯酶抑制劑，具有舒張血管和抗細胞增殖等作用。西洛他唑可通過誘導一氧化氮和前列腺素I2釋放舒張血管，可通過提高血管平滑肌細胞中的環(huán)磷酸腺苷水平，導致p53蛋白的增加，從而阻止了細胞周期的進展并導致細胞凋亡，達到抑制血管平滑肌細胞的增殖的效果[16]。西洛他唑還可提高皮膚灌注壓力增加了靜息腿部的血流量，改善患者的跛行距離。一組薈萃分析的結果表示支架術后使用西洛他唑的患者ISR發(fā)生率可降低大約45%，但是西洛他唑的頭疼等副作用卻影響患者的生活質量[17]。

3 舒洛地特的特性及作用機制

舒洛地特，又稱為偉素，是從豬十二指腸黏膜提取的天然糖胺聚糖，由80%的硫酸乙酰肝素與20%的硫酸皮膚素（dermatan sulfate，DS）組成。其成分中的硫酸乙酰肝素，又稱為快速移動肝素（fast moving heparin，F(xiàn)MH），與肝素結構相似，由重復二糖結構單元構成，因此最初主要用來抗凝、抗血栓，后來發(fā)現(xiàn)舒洛地特對全身血管系統(tǒng)具有廣泛的生物學效應，包括抗血栓、溶栓、抗炎、保護血管內皮細胞和血管調節(jié)作用[18]。近年來發(fā)現(xiàn)舒洛地特對慢性靜脈疾病[19]、糖尿病、腎病[20]都有不錯療效，目前對舒洛地特的其他藥理作用仍在研究中。

3.1 抗凝、抗血栓以及溶栓作用

舒洛地特成分中的FMH通過與抗凝血酶III結合，DS通過抑制因子X發(fā)揮抗凝活性、并通過肝素輔助因子II抑制凝血酶，研究[21-22]表明，F(xiàn)MH和DS可發(fā)揮協(xié)同抗凝作用，使小劑量的舒洛地特發(fā)揮與大劑量肝素相等的抗凝作用。FMH與肝素結構相似，具有相同的二糖單位，其與肝素相比，導致患者出血風險小、藥物半衰期長、且具有口服生物利用度[23]。血管內皮細胞頂膜表面覆有糖萼，糖萼主要由蛋白聚糖及其上面連接的糖胺聚糖構成，且糖胺聚糖是糖萼中含量最多的成分。糖萼具有多種作用，包括對內皮細胞的保護作用、調節(jié)血管壁的通透性、根據(jù)血流的作用力調節(jié)血管張力等。糖萼不僅可保證血液通暢流動，還可通過負電荷排斥反應減少白細胞、血小板等與內皮細胞的相互作用，因此糖萼的存在可以避免因血流狀態(tài)變化導致血小板聚集、血栓形成。糖萼的功能依賴于它的完整性，舒洛地特中的FMH可以提供硫酸乙酰肝素來重建糖萼，維持糖萼的正常功能。舒洛地特不但可以防止血栓形成，而且可促進血栓的溶解，有試驗結果[24]表明，口服舒洛地特可通過纖溶作用降低血漿纖維蛋白原濃度。

3.2 降血脂、抗動脈粥樣硬化作用

舒洛地特可促進機體脂蛋白脂酶的釋放，從而降低血漿膽固醇、甘油三酯和極低密度脂蛋白等，降低血漿和血清黏度[25-26]，減少血液中脂質向血管內膜的沉積，延緩動脈硬化閉塞的進展。

3.3 保護血管內皮細胞

舒洛地特是一種提取的天然糖胺聚糖，其本身帶負電荷特性可加強內皮細胞對血小板等的排斥。其成分中的FMH可直接與內皮細胞結合，重建糖萼附于內皮細胞表面。首先糖萼可提供一個屏障，避免內皮細胞與脂質等危險因素接觸，糖萼還可與超氧化物歧化酶等氧自由基結合來減少內皮細胞的氧化損傷[27]。除此之外，舒洛地特還可保護和穩(wěn)定成體內的纖維細胞生長因子，增強纖維細胞生長因子對各種細胞的促有絲分裂活性，并參與內皮細胞的修復和增殖[28]。

3.4 抗炎作用

糖萼中的糖胺聚糖主要包括硫酸乙酰肝素、硫酸軟骨素、透明質酸等，其中以硫酸乙酰肝素分布最多，與內皮細胞上50%～90%的蛋白聚糖相連[29-30]。機體中細胞的轉移和浸潤往往需要乙酰肝素酶的參與，炎癥反應中的炎性細胞也同樣如此。乙酰肝素酶可從硫酸肝素蛋白多糖中切割硫酸肝素鏈，這會損傷糖萼，糖萼的損傷會進一步促進炎癥細胞的吸附和轉移，舒洛地特中的FMH可以發(fā)揮乙酰肝素酶抑制劑的作用起到抗炎作用[31]。除此之外，舒洛地特還可通過抑制肥大細胞脫顆粒、抑制活性氧的產生、抑制補體系統(tǒng)的激活等來發(fā)揮抗炎作用[32]，進而抑制平滑肌細胞增殖和內膜增生。

3.5 抗蛋白酶水解作用

炎癥反應中炎性細胞產生的活性氧、氮類物質不僅可以直接損傷糖萼，還可誘導基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的產生[33]。MMP可參與糖萼的脫落、白細胞的滲出、降解細胞外基質促進平滑肌細胞的轉移等過程。舒洛地特可通過多種途徑來抑制基質金屬蛋白酶MMP對血管內皮的損害[34]。

正因為舒洛地特的這些生物學特性，不僅在慢性靜脈疾病的治療得到明顯效果，在治療動脈粥樣硬化的及并發(fā)癥方面不斷得到證實[24,35-36]。

4 舒洛地特在防治ISR 的優(yōu)勢

隨著舒洛地特在動脈粥樣硬化方面的深入研究，它在下肢PAD的研究逐漸顯現(xiàn)出來。早在1996年就已經(jīng)有研究[37]結果表明，舒洛地特的治療可以延長無痛行走距離36%，這與纖維蛋白原、血漿黏度、甘油三酯的減少及高密度脂蛋白C的增加相關。而且Ross認為動脈粥樣硬化就是一種炎性疾病[38]，目前研究出來的與ISR有關的炎性因子主要包括內皮素l、C-反應蛋白、白細胞介素、選擇素。它們有的促進血小板活化、聚集，有的引起血管平滑肌細胞的遷移和增殖，有的參與內膜的增殖及管腔的重構，貫穿于整個再狹窄的過程，舒洛地特的抗炎作用恰恰發(fā)揮了很好的抑制作用。下肢PAD患者支架植入術術前及術后常規(guī)服用阿司匹林、氯吡格雷抗血小板藥物預防ISR：氯吡格雷服用3～6個月，阿司匹林一般需要終身服用。兩者都是通過抑制血小板的聚集來預防血栓形成，但其僅僅可解決支架處血栓的形成，并沒有解決受損的內皮細胞及支架植入引發(fā)的慢性炎癥反應導致的平滑肌細胞增殖、內膜增生等問題，進而出現(xiàn)ISR的可能性仍然很大。且阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物都有一定局限性：阿司匹林屬于非特異性環(huán)氧化酶抑制劑，通過使環(huán)氧化酶失活來抑制血栓烷A2生成，后者是血小板聚集的強誘導劑，但服用阿司匹林會帶來胃腸道出血、過敏反應、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應，患者的藥物依從性較差。氯吡格雷一種噻吩吡啶前體藥物，在肝臟細胞色素P450酶的代謝后才具有藥物活性，細胞色素P450酶與CYP2C19基因相關，許多CYP2C19基因突變患者細胞色素P450酶酶活性差，常規(guī)劑量的氯吡格雷表現(xiàn)為抗血小板能力不足[39]。

氯吡格雷和阿司匹林雙抗血小板預防治療后ISR的發(fā)生率仍很高，后來又出現(xiàn)了西洛他唑這種藥物。但是統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)由于水腫、頭痛、腹瀉等副作用，西洛他唑這種藥物的停藥率很高[40]。因此我們需要尋找一種預防效果好、藥物副作用小且患者服藥依從性好的藥物來取代它，而舒洛地特恰恰滿足這一系列條件。

舒洛地特這種藥物具有其他藥物沒有的聯(lián)合優(yōu)勢，它可以在抗血栓形成的同時發(fā)揮降血脂、抗動脈粥樣硬化、保護血管內皮細胞、抗炎等作用。其抗血栓作用相比以往藥物更強，且引起出血的風險也很小，又可以抑制內膜增生和平滑肌細胞的增殖，從理論上是可以做到預防和治療ISR。

舒洛地特對ISR的防治作用在糖尿病的PAD中已經(jīng)得到證實[41]，與標準抗血小板治療相比，舒洛地特作為PTA的輔助治療，能夠延長血運重建產生的經(jīng)皮氧分壓的增加，在6個月的隨訪期內持久減輕缺血性疼痛、并改變心血管疾病風險譜，這是由于舒洛地特在動物模型和人類體內和體外在血管內皮功能和凝血中發(fā)揮的作用相吻合，這取決于細胞因子、生長因子和金屬蛋白酶的調節(jié)。舒洛地特的成分與內皮細胞之間直接相互作用，對其發(fā)揮修復作用[29,42-44]。

已經(jīng)有研究[45]證實，舒洛地特治療下肢PAD的效果，其對纖維蛋白原、血脂、血液流變學和纖溶系統(tǒng)的有益影響，并且強調與其他長期治療PAD的藥物之間沒有相互作用，包括阿司匹林，這給舒洛地特治療ISR帶來更好的研究前景，希望其對預防ISR具體的療效在下一步的臨床試驗中得到驗證。

5 結 語

下肢動脈硬化閉塞癥患者在行腔內支架植入術后，短期內效果是非常明顯的，但支架作為異物引起內膜增生、平滑肌細胞增殖的潛在隱患必須引起早期重視。目前ISR的腔內治療方式不斷發(fā)展，但存在費用高、遠期通暢率差等問題，因此我們需要尋找防治ISR的有效方法。對于預防ISR發(fā)生，除術中精細操作和選擇合適直徑、大小的支架外，還需要術后抗血小板、抗凝、抗增殖、抗炎等的病因性治療，特別是術后抗凝越來越得到臨床工作者的重視。2017年COMPASS研究[46]顯示，亞抗凝劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林能夠為PAD患者帶來更多獲益，基于此研究基礎，公布在ACC2020的VOYAGER PAD研究[47]證實，PAD血運重建術后，患者亞抗凝劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林與單純應用阿司匹林抗血小板治療能否帶來更多獲益；而作為同樣是X因子抑制劑的舒洛地特，不僅具有利伐沙班的抗凝作用，還具有對纖維蛋白原、血脂、血液流變學和纖溶系統(tǒng)的多種有益影響，因此我們有理由相信舒洛地特對預防和治療ISR有藥理基礎、實驗基礎、臨床應用基礎，具有較高的可行性。我們希望通過進一步的臨床實踐可以證實舒洛地特對預防ISR的有效性，給PAD腔內支架植入后的患者帶來更滿意的治療效果。