小腹主動(dòng)脈瘤臨床隨訪現(xiàn)狀與展望

左健，李子林

（中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 心臟大血管外科，陜西 西安 710032）

腹主動(dòng)脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是以腹主動(dòng)脈持續(xù)性擴(kuò)張，直至破裂為特征的病變[1]。腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率與年齡具有正相關(guān)性[2]。我國(guó)逐漸步入老齡化腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率也隨之增高。我們也發(fā)現(xiàn)近2年臨床治療的腹主動(dòng)脈瘤患者明顯多于往年。腹主動(dòng)脈瘤一旦破裂其病死率極高[3]。目前沒(méi)有成熟的針對(duì)發(fā)病機(jī)制層面抑制其形成的干預(yù)措施[4]。腹主動(dòng)脈瘤的治療主要是待瘤體達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)后行外科人工血管置換術(shù)或腔內(nèi)隔絕術(shù)（EVAR）[5]。其中EVAR以其成功率高、損傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床[6]。手術(shù)時(shí)機(jī)方面臨床上主要以腹主動(dòng)脈瘤最大直徑作為主要評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)瘤體直徑＞55 mm或增長(zhǎng)率＞5 mm/半年時(shí)需要接受腔內(nèi)或傳統(tǒng)手術(shù)治療。該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)用性及可操作性均被公眾認(rèn)可。但是，多數(shù)患者在隨訪過(guò)程中需要接受手術(shù)治療，一部分患者則發(fā)生瘤體破裂，危及生命[7]。同時(shí)，EVAR對(duì)瘤體解剖結(jié)構(gòu)要求較高，伴隨瘤體進(jìn)行性變化可能失去最佳解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后并發(fā)癥增加甚至導(dǎo)致死亡[8]。由此可見(jiàn)，臨床篩查及隨訪顯得尤為重要。

小腹主動(dòng)脈（直徑30～54 mm）需要定期隨訪[9]。一般來(lái)說(shuō)，直徑30～34 mm每3年復(fù)查1次，直徑35～44 mm每1年復(fù)查1次，直徑45～54 mm每6個(gè)月復(fù)查1次[10]。一項(xiàng)納入15000例的Meta分析[9]指出對(duì)于直徑在40 mm的腹主動(dòng)脈瘤長(zhǎng)期隨訪是安全可靠的。那么，直徑在40～54 mm之間的患者如何隨訪可最大限度降低破裂發(fā)生呢？幾項(xiàng)大樣本臨床研究結(jié)果：（1）UK Small Aneurysm Trial[11]，針對(duì)1090例患者展開(kāi)研究，其中女性占17.2%，年齡在60～76歲，主動(dòng)脈最大直徑在40～55 mm之間。其中的563例常規(guī)接受開(kāi)放手術(shù)，527例行超聲隨訪。隨訪的4.6年時(shí)間內(nèi)，約60%患者因瘤體進(jìn)行性擴(kuò)張或出現(xiàn)癥狀接受手術(shù)治療。通過(guò)12年隨訪提示小腹主動(dòng)脈瘤接受手術(shù)沒(méi)有提高患者生存率。研究中發(fā)現(xiàn)超聲測(cè)量瘤體直徑在5.0～5.4 cm之間的患者中近70%CTA結(jié)果超過(guò)5.5 cm。說(shuō)明超聲檢查在判定手術(shù)時(shí)機(jī)方面與CTA相比存在一定不足。（2）ADAM trial[12]隨機(jī)臨床試驗(yàn)，收錄1136例，其中女性占0.8%，研究對(duì)象為50～79歲，瘤體直徑在4.0～5.5 cm之間人群。試驗(yàn)開(kāi)始全部行CTA檢查，隨訪采用CTA與超聲檢查相結(jié)合的方式。隨訪3.5～8年，兩組患者生存率無(wú)差別。（3）PIVOTAL[13]，收錄728例，其中女性占13.3%，年齡區(qū)間63～79歲，瘤體直徑在4.0～5.0 cm之間的人群。隨機(jī)分組接受EVAR的患者有366例，超聲隨訪362例。通過(guò)短期隨訪，兩組患者的瘤體破裂率和動(dòng)脈瘤相關(guān)性病死率均無(wú)差別。（4）CEASAR[8]，該研究收錄病例數(shù)360例，其中女性占4.2%，年齡在50～79之間，瘤體直徑在4.0 ～5.0cm。隨機(jī)分組接受EVAR或者隨訪。EVAR在病死率和破裂率方面未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。該研究特別指出：在臨床觀察的36 個(gè)月期間，60%隨訪患者需要接受修復(fù)治療，重點(diǎn)是其中1/6的腹主動(dòng)脈瘤形態(tài)變化使EVAR手術(shù)難度加大。

有文獻(xiàn)[11-12]綜合分析以上4項(xiàng)臨床試驗(yàn)后指出：手術(shù)干預(yù)與臨床觀察對(duì)比，小腹主動(dòng)脈瘤患者生存率沒(méi)有顯著性差異。當(dāng)然也有不同的聲音，回顧性研究[14]顯示臨床觀察患者致命性腹主動(dòng)脈瘤破裂發(fā)生率是腔內(nèi)干預(yù)患者的4倍。但是，仔細(xì)分析上述臨床試驗(yàn)后可發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題不容忽視。提示當(dāng)前干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)和衡量手段仍有提升空間。那么，目前小腹主動(dòng)脈瘤臨床隨訪存在哪些問(wèn)題呢？我們還可能從哪些方面加以改進(jìn)，從而為每位患者提供更精準(zhǔn)的治療策略呢？

1 隨訪手段存在的不足

采用超聲為主要臨床隨訪手段可能會(huì)使部分患者錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。UKSAT實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的患者超聲隨訪未發(fā)現(xiàn)瘤體直徑已＞55 mm[11]。這導(dǎo)致部分隨訪患者暴露于更高的瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)中。

超聲檢查具有限制性小、費(fèi)用低廉、無(wú)電離輻射及造影劑損害等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)在腹主動(dòng)脈瘤的篩查中具有極高的特異性和敏感性[15]。因此，廣泛應(yīng)用于腹主動(dòng)脈瘤的診斷工作。但是，超聲診斷腹主動(dòng)脈瘤受人為因素較大。Beales等[16]系統(tǒng)回顧了9項(xiàng)超聲篩查動(dòng)脈瘤實(shí)驗(yàn)研究中超聲醫(yī)生自身和不同超聲醫(yī)生間重復(fù)性的差異。其中5項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)超聲醫(yī)生自身重復(fù)性的差異在1.6～4.4 mm之間，不同超聲醫(yī)生間重復(fù)性的差異＜5 mm[16]。但是，其余4項(xiàng)研究的結(jié)果則提示不同超聲醫(yī)生間重復(fù)性的差異性可高達(dá)10 mm以上[16]。說(shuō)明超聲診斷腹主動(dòng)脈瘤受人為因素干擾較大。類似問(wèn)題在國(guó)內(nèi)，尤其是很多基層單位表現(xiàn)的尤為突出，根據(jù)每位超聲醫(yī)生的培訓(xùn)經(jīng)歷不同，接觸的病例數(shù)不同，測(cè)量誤差各有不同。因此，我們認(rèn)為定期開(kāi)展該領(lǐng)域規(guī)范化培訓(xùn)很有必要，指在盡量減小測(cè)量誤差，降低破裂風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，超聲檢查在腹主動(dòng)脈瘤人群篩查中有其明顯優(yōu)勢(shì)，但作為手術(shù)時(shí)機(jī)及治療方案制定的依據(jù)性檢查手段就略顯不足。

通過(guò)超聲篩查瘤體在40～54 mm之間人群我們認(rèn)為有必要行CTA檢查[10]。雖然具有費(fèi)用較高，X線輻射、造影劑損害等潛在風(fēng)險(xiǎn)。但是，作為腹主動(dòng)脈瘤診斷金標(biāo)準(zhǔn)，可以完美呈現(xiàn)瘤體全貌，對(duì)瘤體直徑可以精確測(cè)量。不管是瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還是手術(shù)方案制定都具有絕對(duì)的參考價(jià)值。

2 針對(duì)重點(diǎn)患者，從哪些方面精準(zhǔn)隨訪

臨床研究[8]發(fā)現(xiàn)近60%小腹主動(dòng)脈瘤患者經(jīng)隨訪最終需要接受手術(shù)治療。說(shuō)明臨床隨訪該人群非常必要。更重要的是在隨訪過(guò)程中有相當(dāng)一部分患者其瘤體進(jìn)行性擴(kuò)張的同時(shí)瘤體形態(tài)也隨之發(fā)生改變，部分瘤體形態(tài)改變的直接后果是加大了手術(shù)難度[8]。一些早期非常適合EVAR干預(yù)的情況變得不那么適合，這樣無(wú)形中增加了術(shù)后并發(fā)癥。一些患者甚至失去腔內(nèi)微創(chuàng)治療機(jī)會(huì)，不得已轉(zhuǎn)為常規(guī)外科治療[8]。如何避免此類情況發(fā)生，減少患者承擔(dān)不必要的痛苦和風(fēng)險(xiǎn)呢？我們認(rèn)為小腹主動(dòng)脈瘤患者的臨床隨訪主要目的在于找到最佳干預(yù)時(shí)機(jī)。該時(shí)機(jī)的選擇主要取決于瘤體增長(zhǎng)速度，以及癥狀和預(yù)期的干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)判。目前，瘤體直徑的大小是手術(shù)時(shí)機(jī)的判定標(biāo)準(zhǔn)。不可否認(rèn)其特異性和敏感性在指導(dǎo)臨床工作方面都是可圈可點(diǎn)的。但我們認(rèn)為在瘤體直徑評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，對(duì)于部分特殊患者還需要參考以下更為精確的指標(biāo)給予評(píng)估，做到及時(shí)給予相應(yīng)處理，降低瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)及減小手術(shù)創(chuàng)傷。

2.1 瘤體容積

小腹主動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，采用瘤體直徑作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)時(shí)反映的僅為單個(gè)橫截面上的瘤體尺寸，其敏感性方面存在較弱的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。有些瘤體形態(tài)的變化可能并不導(dǎo)致瘤體直徑的增加[19]。而動(dòng)脈瘤容積變化對(duì)形態(tài)改變的敏感性則高于直徑[17]。Parr等[20]研究發(fā)現(xiàn)直徑為30 mm腹主動(dòng)脈其直徑增加1 mm容積變化率增加6.8%，而直徑為60 mm腹主動(dòng)脈其直徑增加1 mm容積變化率增加僅3.4%。Meyrignac等[21]對(duì)81例腹主動(dòng)脈瘤患者給予1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，瘤體穩(wěn)定組其容積變化平均增加3 mL，不穩(wěn)定組容積平均增加21 mL；而瘤體最大直徑平均差異僅有3 mm，低于年增長(zhǎng)5 mm的標(biāo)準(zhǔn)。Parr等[20]對(duì)24例瘤體容積增加大于6 cm3的患者進(jìn)行瘤體最大直徑測(cè)量，發(fā)現(xiàn)僅有1/2的患者存在正交直徑的增加。就瘤體類型方面，囊狀動(dòng)脈瘤并不符合梭形動(dòng)脈瘤直徑增大與破裂風(fēng)險(xiǎn)呈正比的關(guān)系[17]。該類型瘤體不僅容易破裂，且預(yù)測(cè)困難[17]。通過(guò)對(duì)囊性瘤體容積變化的測(cè)量可掌握其增長(zhǎng)速度，對(duì)干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇提供指導(dǎo)性作用。

雖然像瘤體容積這樣的三維參數(shù)可以很好的反應(yīng)瘤體增長(zhǎng)情況，但是容積測(cè)量需要專業(yè)軟件的同時(shí)還會(huì)需要較長(zhǎng)時(shí)間。目前還不適合作為常規(guī)臨床篩查指標(biāo)。而且很多地區(qū)腹主動(dòng)脈瘤隨訪仍以超聲為主。二維參數(shù)的潛在臨床影響仍然很大。

2.2 瘤壁應(yīng)力的重要性

盡管在臨床工作中瘤體直徑的大小被廣泛用于衡量腹主動(dòng)脈瘤。但是，一些研究提出直徑在腹主動(dòng)脈瘤破裂預(yù)測(cè)方面存在不足，需要更具特異性的標(biāo)準(zhǔn)。Fillinger等[22]對(duì)無(wú)癥狀腹主動(dòng)瘤與有癥狀或破裂腹主動(dòng)脈瘤的CT掃描數(shù)據(jù)進(jìn)行3D模型并進(jìn)行有限元分析。該研究發(fā)現(xiàn)有癥狀或破裂腹主動(dòng)脈瘤的瘤體壁應(yīng)力（PWS）明顯高于無(wú)癥狀患者[22]。提示瘤體壁應(yīng)力可能與腹主動(dòng)脈瘤破裂存在密切聯(lián)系[23]。Vorp等[24]研究發(fā)現(xiàn)壁內(nèi)應(yīng)力和破裂的可能性與動(dòng)脈瘤的形狀具有密切關(guān)系。這可能是某些瘤體直徑并不大就出現(xiàn)破裂，而有些瘤體直徑達(dá)到10 cm仍未破裂的原因[25]。Soto等[26]研究發(fā)現(xiàn)腹主動(dòng)脈瘤患者中瘤體直徑、生物力學(xué)參數(shù)（PWS等）在有癥狀與無(wú)癥狀組之間具有顯著性差異。但是，當(dāng)瘤體≥65 mm時(shí)兩組瘤體直徑無(wú)差異情況下，有癥狀組生物力學(xué)參數(shù)依然高于無(wú)癥狀組[26]。說(shuō)明PWS等生物力學(xué)參數(shù)在腹主動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面靈敏度優(yōu)于瘤體直徑。

但是，有研究[27]發(fā)現(xiàn)存在附壁血栓的破裂小腹主動(dòng)脈瘤，其瘤壁應(yīng)力確低于對(duì)照組。提示存在附壁血栓的小腹主動(dòng)脈瘤情況下生物力學(xué)參數(shù)可能不是主要評(píng)判因素[28]。那么，附壁血栓對(duì)小腹主動(dòng)脈瘤破裂會(huì)產(chǎn)生什么影響呢？

2.3 瘤體內(nèi)附壁血栓的影響

腹主動(dòng)脈內(nèi)附壁血栓對(duì)瘤體破裂的影響一直以來(lái)存在爭(zhēng)議。腹主動(dòng)脈瘤的主要病理改變是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）破壞性重構(gòu)和平滑肌細(xì)胞凋亡[29-30]。持續(xù)增長(zhǎng)的附壁血栓可活化炎癥、氧化應(yīng)激及纖溶系統(tǒng)，促進(jìn)彈性蛋白酶降解，進(jìn)而破壞細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)還促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的凋亡。破壞動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)，降低管壁強(qiáng)度，從而易于導(dǎo)致瘤體破裂[31-33]。上述附壁血栓破壞動(dòng)脈壁的理論在多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)[34-36]。但是，有研究[37-38]則提示附壁血栓可降低動(dòng)脈壁應(yīng)力，增加了機(jī)械性緩沖，在一定程度上可降低腹主動(dòng)脈破裂風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入672例的Meta分析[39]指出附壁血栓體積大小與腹主動(dòng)脈瘤破裂無(wú)明顯關(guān)系。Nguyen等[40]研究發(fā)現(xiàn)核磁共振檢查（MRI）呈高信號(hào)強(qiáng)度血栓可加速腹主動(dòng)脈擴(kuò)張，低信號(hào)強(qiáng)度血栓則可能通過(guò)降低壁應(yīng)力降低瘤體破裂幾率。高信號(hào)強(qiáng)度血栓主要由疏松的富含血細(xì)胞成分的較新鮮血栓構(gòu)成[40]。其紅細(xì)胞含量高呈暗紅色，故稱為“紅色血栓”。紅色血栓中血液活性因子含量較高，可在一定程度上破壞管壁細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)行性擴(kuò)張。低信號(hào)強(qiáng)度血栓主要由聚集的血小板在活化的凝血因子作用下形成的網(wǎng)狀纖維素結(jié)構(gòu)組成[40]。其紅細(xì)胞含量少，呈灰白色，故稱為“白色血栓”。白色血栓質(zhì)硬，且與血管壁連接緊密，在一定程度上可能起到機(jī)械性緩沖作用。因此對(duì)瘤體可能起到一定保護(hù)作用。由此推測(cè)，小腹主動(dòng)脈瘤病變時(shí)間短，新鮮的紅色血栓占比較高，管壁結(jié)構(gòu)破壞速度較快，擴(kuò)張速度較快，期間可能會(huì)導(dǎo)致部分瘤體發(fā)生破裂。上述腹主動(dòng)脈瘤附壁血栓的患者生理過(guò)程可能在一定程度上解釋一直以來(lái)存在的爭(zhēng)議。但仍需進(jìn)一步深入研究。MRI作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性檢查，其是否可通過(guò)鑒別血栓性質(zhì)來(lái)用于臨床預(yù)測(cè)腹主動(dòng)脈瘤破裂幾率。目前還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 女性患者手術(shù)干預(yù)時(shí)機(jī)

女性腹主動(dòng)脈瘤與男性相比，不僅瘤體破裂率高，而且破裂瘤體直徑普遍小于男性[41-42]。一項(xiàng)針對(duì)女性小腹主動(dòng)脈瘤破裂情況的研究發(fā)現(xiàn)：在年齡、個(gè)體大小、初始瘤體直徑無(wú)顯著差異的情況下，瘤體在5.0～5.5 cm的大小的女性患者破裂率為2.97%，而男性為0.64%。女性瘤體破裂率是男性的3倍[43]。雖然該研究存在諸多不足之處，如：病例數(shù)過(guò)少等。仍然提示女性腹主動(dòng)脈瘤更易發(fā)生破裂。因此，需要我們?cè)谂R床工作中引起足夠關(guān)注。首先，女性腹主動(dòng)脈直徑小于男性。性別的差別決定了女性身高、體質(zhì)量以及腹主動(dòng)脈直徑均小于男性[44-45]。有研究[46]發(fā)現(xiàn)女性腹主動(dòng)脈直徑較男性平均小13%。劉繼芬[47]則對(duì)國(guó)內(nèi)2242例基本健康人分析發(fā)現(xiàn)：平均腹主動(dòng)脈直徑，男性為（1.85±0.26）cm，女性為（1.67±0.23）cm，女性較男性平均小9.7%。因此，性別導(dǎo)致的腹主動(dòng)脈直徑差異需在腹主動(dòng)脈瘤診療過(guò)程中得到充分考慮。

其次，現(xiàn)行腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于女性患者。目前相關(guān)指南建議的腹主動(dòng)脈最大直徑＞55 mm考慮手術(shù)干預(yù)，其制定依據(jù)來(lái)源于大樣本臨床研究。由于腹主動(dòng)脈瘤多發(fā)生于男性，導(dǎo)致多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)中女性患者占比非常低。有些研究女性占比甚至不足1%。由此帶來(lái)的直接后果是直徑＞55 mm的治療標(biāo)準(zhǔn)并不適用于女性。多數(shù)女性患者瘤體直徑達(dá)到45 mm，甚至個(gè)別身材嬌小女性瘤體直徑達(dá)到40 mm就需要手術(shù)干預(yù)。

另外，女性腹主動(dòng)脈瘤瘤壁強(qiáng)度可能低于男性[48]。女性絕經(jīng)前腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病率明顯低于同齡男性，但女性絕經(jīng)后發(fā)病率明顯升高。其發(fā)生機(jī)制目前還不十分明確。相關(guān)研究[49]發(fā)現(xiàn)衰老狀態(tài)下機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平增高，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙。這可能是女性腹主動(dòng)脈壁本身特性及衰老絕經(jīng)后機(jī)體相關(guān)改變加速了動(dòng)脈內(nèi)皮老化，進(jìn)而附壁血栓形成幾率增加，血栓內(nèi)大量巨噬細(xì)胞在衰老導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)下浸潤(rùn)至動(dòng)脈壁，連同動(dòng)脈組織內(nèi)巨噬細(xì)胞共同釋放MMP-2/MMP-9以及大量炎癥因子導(dǎo)致動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)降解、平滑肌細(xì)胞凋亡，降低腹主動(dòng)脈瘤瘤壁強(qiáng)度，增加瘤體破裂幾率。

當(dāng)然，我們期待更深入的研究發(fā)現(xiàn)，為制定有效可行的預(yù)防絕經(jīng)后老年女性腹主動(dòng)脈瘤方案提供理論基礎(chǔ)。有專家認(rèn)為，“女性”可以作為腹主動(dòng)脈瘤破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[50]。在目前臨床工作中需要降低女性手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。那么，在目前狀況下如何降低女性手術(shù)干預(yù)門檻才更合理、可行呢？Lo等[51]通過(guò)一項(xiàng)納入4045例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)：腹主動(dòng)脈直徑可預(yù)測(cè)男性腹主動(dòng)脈瘤破裂，對(duì)于女性不能完全達(dá)到預(yù)測(cè)作用。而女性較小的腹主動(dòng)脈直徑于體表面積（body surface area，BSA）呈正比。因此，根據(jù)體表面積將腹主動(dòng)脈直徑測(cè)量值標(biāo)準(zhǔn)化可能對(duì)女性更具有預(yù)測(cè)效應(yīng)。

4 小 結(jié)

綜上所述，小腹主動(dòng)脈瘤患者的臨床隨訪非常重要。在隨訪過(guò)程中對(duì)于瘤體直徑在40～55 mm之間的患者需重點(diǎn)關(guān)注。對(duì)于特殊患者可以嘗試瘤體容積、瘤壁應(yīng)力、附壁血栓評(píng)估等方法預(yù)測(cè)瘤體生長(zhǎng)速度和破裂風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于女性患者，目前沒(méi)有明確的手術(shù)干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，可以嘗試參照體表面積標(biāo)準(zhǔn)化瘤體直徑后來(lái)決定手術(shù)時(shí)機(jī)。但是，上述方法的特異性、敏感性及具體衡量標(biāo)準(zhǔn)仍需更深入的研究給出答案。