靶向于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境的治療進(jìn)展

馬海麗

（撫順市中心醫(yī)院，遼寧 撫順 113000）

多發(fā)性骨髓瘤是一種不可治愈的疾病，此病多發(fā)生于中老年人群。以往臨床上主要對多發(fā)性骨髓瘤患者實施常規(guī)治療和大劑量藥物化療，此種治療方法雖然能夠改善患者的癥狀，但是此病容易反復(fù)發(fā)作，長期的治療患者會出現(xiàn)耐藥性，臨床治療效果不佳。為了提高患者的治療效果，延長患者生存周期，提高生活質(zhì)量，要對患者采取更為科學(xué)的治療。本文主要對靶向于多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微環(huán)境的治療進(jìn)展展開綜述。

1 多發(fā)性骨髓瘤病理生理中潛在的分子靶點

多發(fā)性骨髓瘤患者的病理生理存在著骨髓瘤細(xì)胞和骨髓微循環(huán)二者間的復(fù)雜作用現(xiàn)象，部分黏附因子和細(xì)胞因子在支持惡性漿細(xì)胞生長時，二者可以起到相互作用和相互調(diào)節(jié)的現(xiàn)象，既能阻止腫瘤細(xì)胞的凋亡，同時也能夠參與多發(fā)性骨髓瘤骨病的產(chǎn)生和腫瘤性血管的形成[1]。

1.1 黏附因子及其受體、信號傳導(dǎo)靶點：間充質(zhì)干細(xì)胞及其分化的間質(zhì)細(xì)胞可以組成骨髓基質(zhì)細(xì)胞，其中間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多潛能干細(xì)胞，此細(xì)胞可以進(jìn)行多項分化和自我更新，主要可以分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞。當(dāng)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)生相互作用時，可以促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量促腫瘤細(xì)胞生長的細(xì)胞因子以及支持腫瘤細(xì)胞生存的可溶性物質(zhì)、膜表達(dá)分子，這為間充質(zhì)干細(xì)胞的生長和存活提供了有利的條件。骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生黏附作用，可以使骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，且骨髓基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的黏附作用可以誘導(dǎo)一些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗凋亡、耐藥蛋白，同時調(diào)控細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，最終使腫瘤細(xì)胞群體出現(xiàn)耐藥性[2]。

骨髓微環(huán)境中的外基質(zhì)主要包括纖連蛋白、膠元、層粘素、透明質(zhì)酸等，這些物質(zhì)可以參與到骨髓基質(zhì)細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞之間的黏附作用中。透明質(zhì)酸是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，然后作用于間充質(zhì)干細(xì)胞的病理生理過程中，多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中透明質(zhì)酸合成酶的量是正常人體的20倍左右，且多發(fā)性骨髓瘤患者的透明質(zhì)酸量是正常人群的5.7倍，透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸合成酶調(diào)控了骨髓瘤細(xì)胞的生長和存活[3]。

通過上述分析，可以推測中斷骨髓基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞之間的黏附作用，可以起到治療腫瘤的作用[4]。

1.2 細(xì)胞因子及其受體、信號傳導(dǎo)靶點：IL-6是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，臨床研究表明IL-6是維持多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生存的細(xì)胞因子，此種細(xì)胞因子還可以促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的增殖，并且多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞也可以通過自我分泌、旁分泌產(chǎn)生IL-6，因此骨髓基質(zhì)細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的相互作用，是產(chǎn)生大量細(xì)胞化學(xué)因子的因素，并且多種細(xì)胞化學(xué)因子可以反作用于骨髓間質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附作用當(dāng)中，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞化學(xué)因子的產(chǎn)生，進(jìn)而形成連鎖反應(yīng)。部分學(xué)者的臨床研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞自分泌IL-6，與其高增值指數(shù)、高度惡性表型、高度抗藥物誘導(dǎo)的凋亡作用有關(guān)，且間充質(zhì)干細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間的連鎖反應(yīng)會刺激腫瘤細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)一步促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的增殖[5]。

IL-8是一種常見的多功能化學(xué)因子，此因子的表達(dá)主要在于轉(zhuǎn)錄水平的控制，能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的因子主要含有NF-κB、AP-1、NFIL-6，患者骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-8依賴于NF-κB的信號，并且分泌量和表達(dá)與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞患者的骨髓微血管密度、疾病進(jìn)展呈正相關(guān)的現(xiàn)象，因此可以推測多發(fā)性骨髓瘤疾病的復(fù)發(fā)可能與骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和生長因子有關(guān)。IL-8能夠促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤患者的腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，同時時可以誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤患者細(xì)胞的增殖和趨化，并會促進(jìn)腫瘤血管的產(chǎn)生。在現(xiàn)在的臨床研究中表明，幽門螺桿菌能夠誘導(dǎo)患者的胃上皮細(xì)胞分泌IL-8，因此可以通過抑制NF-κB、AP-1 DNA結(jié)合的活性，減少幽門螺桿菌誘導(dǎo)IL-8的分泌[6]。

胰島素樣生長因子-I是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的一種多肽生長因子，此生長因子可以刺激腫瘤細(xì)胞的生存和增殖，并起到抗凋亡的作用，同時胰島素樣生長因子-I可以參與到腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移當(dāng)中。靶向于胰島素樣生長因子-I的治療藥物已經(jīng)在臨床上進(jìn)行前期試驗[7]。

1.3 骨髓瘤血管生成靶點：在所有的腫瘤疾病當(dāng)中，腫瘤血管的生產(chǎn)，是腫瘤細(xì)胞進(jìn)行增殖、浸潤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟。當(dāng)人體腫瘤細(xì)胞和腫瘤周圍基質(zhì)細(xì)胞，所表達(dá)的血管生成因子、血管生成抑制因子失去平衡后，會導(dǎo)致腫瘤血管的產(chǎn)生，同時蛋白酶的釋放也會生成腫瘤血管。臨床研究表明多發(fā)性骨髓瘤患者的骨髓血管新生程度與患者的漿細(xì)胞增值指數(shù)有關(guān)，并且與患者疾病的進(jìn)展程度有關(guān)。骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞均能夠產(chǎn)生VEGF，VEGF是一種強力的血管生成誘導(dǎo)物，并且多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的疾病進(jìn)展過程中會出現(xiàn)骨髓血管的生成和VEGF水平的升高現(xiàn)象?，F(xiàn)臨床上主要使用VEGF受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑以抑制VEGF的合成[8]。

IL-8也能夠促進(jìn)腫瘤血管的生成，其主要作用機制主要包括促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)膠原酶的活性、增加血管通透性、趨化激活中性粒細(xì)胞使其分化為腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞。

1.4 腫瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)靶點：臨床研究表明90%以上的多發(fā)性骨髓瘤患者的染色體數(shù)目出現(xiàn)異常，其中超二倍體和非超二倍體均較為常見；50%的多發(fā)性骨髓瘤患者的13號染色體異常。染色體結(jié)構(gòu)異常多見于IgH易位，而致癌基因與IgH毗鄰，患者在IgH增強子的影響下，會出現(xiàn)疾病表型[9]。

2 多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的靶向藥物治療

臨床上常用于治療多發(fā)性骨髓瘤疾病的藥物為來那度胺及其衍生物，來那度胺及其衍生物可以直接誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓里細(xì)胞的凋亡，并可以抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的相互黏附作用，進(jìn)而抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞的分泌及其生物活性，并且能夠阻斷纖維生長因子和血管內(nèi)皮生長因子發(fā)揮抗血管生成作用[10]。

骨髓微環(huán)境能夠促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的生長，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，這也是多發(fā)性骨髓瘤較難治療且容易復(fù)發(fā)的原因。來那度胺、硼替佐米、亞砷酸能夠直接作用于骨髓瘤細(xì)胞，并能抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生。但是骨髓瘤細(xì)胞接受靶向治療后的生存時間仍有待評價。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種臨床上常見的惡性漿細(xì)胞疾病，多發(fā)生于中老年人群。多發(fā)性骨髓瘤疾病能夠?qū)颊叩纳眢w功能造成嚴(yán)重的損傷，患者會出現(xiàn)貧血、出血、眼花、頭暈、肢體癱瘓、器官功能損傷等多種癥狀，對患者的身心健康和生命安全造成嚴(yán)重的損傷。現(xiàn)在臨床上主要對多發(fā)性骨髓瘤患者實施藥物靶向治療，以抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，誘使腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善患者的病情，延長患者的生存周期，提升患者的生活質(zhì)量。但是靶向治療的效果仍需要臨床上的不斷研究。