腹膜后脂肪肉瘤的多學(xué)科治療現(xiàn)狀

齊峰 綜述 戴朝六 審校

腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma，RPLS）是起自腹膜后間葉組織的惡性腫瘤，發(fā)病率約為2.5/100萬，男性發(fā)病率略高于女性［1］，是惡性腫瘤中較罕見的類型。RPLS起病隱匿，但生長迅速，很快出現(xiàn)腹部巨大包塊及壓迫癥狀。RPLS對傳統(tǒng)放化療敏感性差，手術(shù)是目前唯一的治療手段，但RPLS 的高復(fù)發(fā)率為治療增添了極大挑戰(zhàn)。隨著對RPLS 的深入研究，逐步形成了以手術(shù)為主體，放療、化療、靶向治療等方式相結(jié)合的多學(xué)科治療模式。

1 病理類型

RPLS的病理類型多樣，依據(jù)WHO指南可分為四型：分化良好型、黏液型/圓細(xì)胞型、去分化型、多形性RPLS［2］，其脂性成分依次減少，而分化程度依次降低［3］，不同類型的治療效果也不盡相同，其中分化良好型最常見，預(yù)后也最佳。在RPLS 的疾病進(jìn)展中還存在著由分化良好型向去分化型、由黏液型/圓細(xì)胞型向多形性RPLS 轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象［4］，亞型轉(zhuǎn)化加劇了惡性程度，增加了治療難度。

2 主要治療方法

2.1 治療的病理及分子基礎(chǔ)

RPLS 大多具有完整的包膜，與周圍器官分離相對容易，同時(shí)淋巴轉(zhuǎn)移罕見，這些特點(diǎn)為腫瘤的完整切除提供了便利，因此手術(shù)一直是最佳治療手段。隨著對其發(fā)病機(jī)制的深入研究，一系列致病基因逐漸明確，其中包括與分化良好型和去分化型相關(guān)的MDM2 基因、與黏液型/圓細(xì)胞型相關(guān)的TLS-CHOP、EWS-CHOP融合基因以及與多形性RPLS相關(guān)的p53基因等［5-6］，放療、化療等手段不僅可以破壞腫瘤細(xì)胞，還可以破壞上述基因，因此也成為治療RPLS 的可行手段。此外，MDM2、CDK4、miR-143 等相關(guān)分子靶點(diǎn)的研究為RPLS 的靶向治療提供了理論依據(jù)［6-7］。

2.2 手術(shù)

手術(shù)是RPLS 的首選治療方式［8-10］，RPLS 往往體積巨大，又處于腹膜后的狹窄間隙內(nèi)，因此大多數(shù)RPLS 僅適合傳統(tǒng)開放式手術(shù)，盡管其創(chuàng)傷大、恢復(fù)慢，但對周圍臟器、血管的損傷風(fēng)險(xiǎn)小，且易取出標(biāo)本。近年來，腹腔鏡和機(jī)器人技術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后黏連少的優(yōu)勢，也初步應(yīng)用于體積較小的RPLS［11］，但對于體積較大的腫瘤，微創(chuàng)技術(shù)下的游離和標(biāo)本取出十分困難，因此未得到廣泛應(yīng)用。

RPLS 的切除范圍仍存在爭議。R0 切除即鏡下切緣陰性是手術(shù)追求的目標(biāo)［12］，與肉眼切凈腫瘤但鏡下切緣陽性的R1 切除相比，R0 切除延長了近2年的無瘤生存時(shí)間（37.5 個(gè)月vs.15.9 個(gè)月）［13］，其生存時(shí)間可延長約5年［14］。但R0切除在實(shí)際手術(shù)中很難達(dá)到，文獻(xiàn)報(bào)道有70%肉眼確定切凈的腫瘤其鏡下切緣陽性［15］，故目前多數(shù)學(xué)者將R1 切除作為通用標(biāo)準(zhǔn)。但即使達(dá)不到R1切除，單純減瘤手術(shù)的R2切除也可獲益［16］。近年來，有學(xué)者提出“擴(kuò)大區(qū)域切除”的新觀點(diǎn)，即聯(lián)合切除腫瘤和可疑受累臟器，即使該臟器并無明顯轉(zhuǎn)移征象［17-19］。但這一觀點(diǎn)同樣有待商榷，研究顯示擴(kuò)大區(qū)域切除相比單純腫瘤切除，雖可降低局部復(fù)發(fā)率（10%vs.47%），但對遠(yuǎn)期生存率的改善并不明顯（62%vs.67%）［20］，導(dǎo)致生存未獲益的原因可能是聯(lián)合臟器切除的術(shù)后并發(fā)癥比較嚴(yán)重，同時(shí)臟器缺失也造成了機(jī)體代償能力的下降。因此切除范圍的確定應(yīng)綜合考慮降低復(fù)發(fā)和保證功能兩方面因素。

2.3 放療

放療在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后均可應(yīng)用，三維適形放療等新技術(shù)的出現(xiàn)，提高了放療的精準(zhǔn)度，降低了放療不良反應(yīng)，但目前僅去分化型、黏液型/圓細(xì)胞型對放療敏感［21］。

2.3.1 術(shù)前放療 RPLS巨大的瘤體推擠周圍臟器形成了廣闊的放射野，降低了術(shù)前放療副損傷的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前放療可縮小瘤體并降低局部復(fù)發(fā)率（75%vs.95.6%）［22］，但尚不能確定其能否改善生存，Ecker等［23］的研究證實(shí)了術(shù)前放療對中位生存時(shí)間的延長（129.2個(gè)月vs.89.3個(gè)月），但Molina等［22］的研究卻未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期生存率的改善（93.3%vs.91.5%）。

2.3.2 術(shù)中放療 術(shù)中放療的優(yōu)勢在于直射病灶，放射劑量需求低、效應(yīng)強(qiáng)、對周圍器官損傷小。但海德堡大學(xué)和意大利肉瘤小組進(jìn)行的研究均未證實(shí)術(shù)中放療可降低局部復(fù)發(fā)率［24-25］。這說明術(shù)中放療的價(jià)值仍有待進(jìn)一步探索。

2.3.3 術(shù)后放療 術(shù)后放療相比單純手術(shù)也可顯著降低局部復(fù)發(fā)率（38%vs.49%）。針對因術(shù)后黏連導(dǎo)致的放射野不足，術(shù)中置入組織擴(kuò)張器是解決此問題的有效途徑［26］。

2.4 化療

傳統(tǒng)化療藥療效差、不良反應(yīng)，阿霉素類聯(lián)合異環(huán)磷酰胺是晚期RPLS的一線化療方案，但EORTCⅢ期臨床試驗(yàn)顯示其總體緩解率（ORR）僅為26%，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率卻超過40%［27］。吉西他濱聯(lián)合紫杉醇類、達(dá)卡巴嗪等作為二線方案存在同樣的問題［28］。新藥曲貝替定（trabectedin）、艾瑞布林（eribulin）等為化療提供了新的選擇。

2.4.1 曲貝替定 曲貝替定抗腫瘤的機(jī)制是通過破壞DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在與達(dá)卡巴嗪對比的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，曲貝替定延長了近3個(gè)月的無瘤生存時(shí)間（6.8 個(gè)月vs.3.5 個(gè)月），但對遠(yuǎn)期生存的改善不明顯（13.7個(gè)月vs.13.1個(gè)月）［29］。

2.4.2 艾瑞布林 艾瑞布林抗腫瘤的機(jī)制是通過抑制微管蛋白阻斷有絲分裂和細(xì)胞增殖。Ⅲ期臨床顯示艾瑞布林的無瘤生存時(shí)間（2.9個(gè)月vs.1.7個(gè)月）和遠(yuǎn)期生存時(shí)間（15.6個(gè)月vs.8.4個(gè)月）均好于達(dá)卡巴嗪［30］。

目前曲貝替定和艾瑞布林已在RPLS 的治療中嶄露頭角，但二者的不良反應(yīng)依然很多［31］。RPLS 中占比最大的分化良好型對化療的敏感性差［32］，因此化療方案的制定需充分考慮病理類型的因素。

2.5 靶向治療

靶向藥物是治療RPLS的新手段。Olaratumab曾作為一線藥物，但ANNOUNCEⅢ期試驗(yàn)顯示其并不能改善生存［33］，因此已不作治療推薦。目前帕唑帕尼（pazopanib）、安羅替尼（anlotinib）等是研究熱點(diǎn)。

2.5.1 帕唑帕尼 帕唑帕尼是血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）抑制劑，通過誘導(dǎo)VEGFR-2 磷酸化，抑制腫瘤營養(yǎng)血管生成。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示帕唑帕尼治療后的12 周無進(jìn)展率（PFR12）為68.3%，6個(gè)月的臨床獲益率（CBR）可達(dá)83%，并且?guī)缀鯚o嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生［34］。

2.5.2 安羅替尼 安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重效應(yīng)。安羅替尼在臨床試驗(yàn)中也取得了很好的療效，其PFR12為63%，中位PFS和OS分別為5.6個(gè)月和13個(gè)月，而嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率不足5%［35］。

這些研究提示帕唑帕尼和安羅替尼可能是治療RPLS 有效且安全的靶向藥物，但目前的臨床試驗(yàn)受試人數(shù)較少，尚需進(jìn)一步大樣本的數(shù)據(jù)支持。

2.6 其他治療方式

免疫治療為RPLS帶來新的曙光，細(xì)胞程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑和細(xì)胞程序性死亡-配體1（PDL1）抑制劑可能是治療RPLS有效的藥物［36］。二者通過阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合以對抗腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，但目前相關(guān)臨床試驗(yàn)尚未開展。此外，消融、介入栓塞、同位素粒子植入也有應(yīng)用，但RPLS瘤體較大，滋養(yǎng)血管豐富，上述手段難以達(dá)到根治目的。

3 復(fù)發(fā)RPLS的治療

RPLS的復(fù)發(fā)是最棘手的問題，其復(fù)發(fā)率非常高，分化良好型的5年復(fù)發(fā)率為50%，而去分化型可達(dá)85%［37］，并且復(fù)發(fā)間期逐漸縮短，復(fù)發(fā)病灶逐漸增多，復(fù)發(fā)過程中還伴隨著亞型轉(zhuǎn)化，盡管RPLS 的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不常見，但仍有15%～20%的去分化型RPLS 可轉(zhuǎn)移至肺、皮下等部位［38］。這些因素使復(fù)發(fā)性RPLS 的治療難度遠(yuǎn)高于初發(fā)者。

對于復(fù)發(fā)的RPLS，同樣強(qiáng)調(diào)積極的手術(shù)切除。但復(fù)發(fā)手術(shù)的完整切除率低，聯(lián)合臟器切除的比例更高，其難度和風(fēng)險(xiǎn)均高于初次手術(shù)。盡管如此，手術(shù)仍是治療復(fù)發(fā)性RPLS 最好的手段。但目前多數(shù)學(xué)者并不主張復(fù)發(fā)后立即手術(shù)，因過早的手術(shù)并不能改善生存，從發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)到再次手術(shù)的間隔時(shí)間也有3個(gè)月、6個(gè)月不等［39-40］。此外，若復(fù)發(fā)腫瘤的生長速度過快，超過0.9 cm/月，即使切除預(yù)后也很差，此時(shí)并不主張手術(shù)［41］。而放療、化療、靶向治療等手段雖可降低局部復(fù)發(fā)率，但療效遠(yuǎn)不如手術(shù)，更不能完全取代手術(shù)，只可用作手術(shù)的輔助措施或晚期無法手術(shù)的姑息治療。因此，多次復(fù)發(fā)多次切除也是當(dāng)前的無奈之舉。

4 總結(jié)與展望

在RPLS 的治療中，無論初發(fā)或復(fù)發(fā)，手術(shù)均處于核心地位，完整切除腫瘤是首要目的，術(shù)后可依據(jù)病理和免疫組化結(jié)果合理輔助放療、化療、靶向治療等方案以求降低復(fù)發(fā)并延長生存；而對于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和一般狀態(tài)不能耐受手術(shù)的患者，放療、化療、靶向治療等可作為姑息手段。RPLS是一種復(fù)雜而難治的疾病，應(yīng)堅(jiān)持以手術(shù)為主體的多學(xué)科、綜合化、個(gè)體化治療，隨著免疫學(xué)、基因?qū)W等新興學(xué)科的快速發(fā)展，新的治療方法也在不斷探索和驗(yàn)證并逐漸接近病因治療，屆時(shí)RPLS 的治療選擇將更加多樣，有望使患者減少多次復(fù)發(fā)和手術(shù)的痛苦。