光動(dòng)力聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗治療RAP伴PED的療效觀(guān)察

張聰 許賀

視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation,RAP)是新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)的一種特殊病變類(lèi)型［1］。盡管發(fā)病率不高,但因其病程進(jìn)展迅猛,常并發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮撕裂和地圖樣萎縮,最終可致嚴(yán)重的不可逆視力損傷。臨床表現(xiàn)主要是以多發(fā)性小灶狀視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED)、視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜血管吻合(retinal choroidal anastomosis,RCA)為特征的滲出性黃斑病變［2］。而PED在RAP患者中尤為常見(jiàn)。Donati等［3］報(bào)道64.7%患者合并有PED,并且RAP-PED通常較大,同時(shí)70.6%的RAP患者為雙眼發(fā)病,因此RAP伴PED也具有明顯的雙眼對(duì)稱(chēng)性。目前RAP伴PED的病因尚未明確,治療方式也無(wú)明確的治療指南,臨床上主要是以對(duì)癥治療為主。既往臨床常用的激光療法、單一光動(dòng)力療法(photodynamic therapy,PDT),抗VEGF治療均不是理想的治療手段。本研究目的為探討PDT聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab injection,IVR)治療RAP伴PED的臨床療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年3月～2019年1月本院眼科收治的經(jīng)熒光素眼底血管造影術(shù)(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)檢查明確診斷為9例(16眼)RAP伴PED患者。其中男2例,女7例；年齡52～83歲,平均年齡(62.86±8.53)歲；雙眼發(fā)病7例,單眼發(fā)病2例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有息肉樣脈絡(luò)膜血管瘤病、病理性近視、青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎等疾病；②BCVA＜0.05；③曾接受過(guò)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物治療或PDT治療者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 所有患者均行BCVA檢查、裂隙燈眼前節(jié)檢查、復(fù)方托吡卡胺散瞳后眼底檢查、眼壓、FFA、ICGA及光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查。BCVA檢查采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表,檢查結(jié)果轉(zhuǎn)換為logMAR記錄。德國(guó)蔡司Cirrus HD-OCT 檢測(cè)PED最高點(diǎn)高度、PED容積及以視網(wǎng)膜最厚處內(nèi)界膜至Bruch’s膜厚度為MRT。

取得患者知情同意后行常規(guī)IVR治療。治療前3 d使用5 g/L左氧氟沙星滴眼液,6次/d滴眼。術(shù)前常規(guī)消毒并5 g/L鹽酸奧布卡因滴眼液局部浸潤(rùn)麻醉,于睫狀體平坦部垂直進(jìn)針,常規(guī)玻璃體腔注射IVR 0.5 mg。術(shù)后使用5 g/L左氧氟沙星滴眼液,6次/d滴眼1周。1 d后行常規(guī)PDT治療。首次IVR治療后4、8周再行常規(guī)IVR治療各1次。治療后每個(gè)月隨訪(fǎng)1次,采用與治療前相同的檢查方法和設(shè)備,由同一檢測(cè)者行BCVA、OCT檢查,連續(xù)隨訪(fǎng)6～12個(gè)月,平均隨訪(fǎng)(7.92±2.17)個(gè)月?；佳壑腥鏞CT檢查顯示仍存在PED及視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮水腫復(fù)發(fā)則給予再次IVR 2 mg治療?？傋⑸浯螖?shù)3～6次,平均注射次數(shù)(3.67±1.23)次。

1.3觀(guān)察指標(biāo) 以末次治療后6個(gè)月為療效判定時(shí)間點(diǎn),比較患者治療前后BCVA、PED高度、PED容積、病變最厚處視網(wǎng)膜厚度(maximum retinal thickness,MRT)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者治療前后BCVA比較 治療后患者logMAR BCVA為(0.70±0.19),與治療前的(0.79±0.38)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.847,P＞0.05)。16只患眼,術(shù)后視力提高9眼,視力穩(wěn)定5眼,視力下降2眼,視力不提高眼數(shù)中71.4%(5/7)的患者是PED范圍＞病變面積50%的患者。

2.2患者治療前后PED高度、PED容積比較 患者治療后PED完全消失3眼；PED高度及容積明顯縮小11眼；PED高度及容積無(wú)明顯變化2眼,其中1眼為PED范圍達(dá)病變面積的76.3%,1眼為出血性PED。治 療 后 患 者PED高 度 為(246.56±175.18)μm、PED容積為(0.907±0.71)mm3,均小于治療前的(396.20±161.23)μm、(1.735±0.97)mm3,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.514、2.755,P＜0.05)。

2.3患者治療前后MRT比較 治療后患者16眼的MRT為(277.23±101.89)μm,低于治療前的(351.34±102.09)μm,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.055,P＜0.05)。

3 討論

近年來(lái)RAP作為老年性黃斑變性(AMD)的一種特殊亞型逐漸為大眾所知。RAP約占AMD的15.0%～34.2%,更易累及女性［4］,多為雙眼先后發(fā)病。以往對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足,認(rèn)為隱匿性脈絡(luò)膜新生血管(occult choroidal neovascularization,OCNV)中約有1/4為RAP［5］。與其他類(lèi)型的AMD不同,RAP的新生血管來(lái)源于視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管。Yannuzzi等［6］根據(jù)RAP的自然病程將其分為3期：Ⅰ期為視網(wǎng)膜內(nèi)的新生血管(intraretinal neovascularization,IRN),表現(xiàn)為黃斑中心凹周?chē)纳窠?jīng)視網(wǎng)膜層內(nèi)新生血管生成；Ⅱ期為突破視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)的新生血管,視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管向下延伸突破RPE層而進(jìn)入視網(wǎng)膜下間隙,形成視網(wǎng)膜下新生血管(subretinal eovascularization,SRN)；Ⅲ期表現(xiàn)CNV,為RPE下新生血管進(jìn)入脈絡(luò)膜血管層,形成RCA。視網(wǎng)膜內(nèi)層血管多位于外叢狀層和內(nèi)核層附近,當(dāng)病變到達(dá)視網(wǎng)膜色素上皮與之緊密相連以及后期的RCA均可導(dǎo)致色素上皮與脈絡(luò)膜之間液體交換減少、脈絡(luò)膜滲透系數(shù)降低,以及PED的發(fā)生。這也是RAP-PED發(fā)生率較高的原因所在［7］。RAP具有高度的血管新生潛力,發(fā)展的速度及程度較嚴(yán)重,同時(shí)視力預(yù)后不佳,由于PED通常較大。在RAP治療效果的對(duì)比中,伴有PED尤其是纖維血管性PED患者視力更差。

抗VEGF藥物治療之前,PDT是治療AMD的主要方法。PDT只能造成少量血栓,這些血凝塊可能會(huì)在視網(wǎng)膜的高灌注壓力下被溶解或者沖走。由于脈絡(luò)膜的灌注壓遠(yuǎn)低于視網(wǎng)膜,因此有學(xué)者認(rèn)為PDT只對(duì)RAP的脈絡(luò)膜成分有效。由于RAP中部分新生血管來(lái)源于視網(wǎng)膜,因而PDT很難達(dá)到穩(wěn)定的療效［8］。有文獻(xiàn)報(bào)道PDT治療合并PED的RAP時(shí),急性上皮撕裂的發(fā)生率增加,PDT治療Ⅲ期RAP預(yù)后較差,因此目前不推薦PDT單獨(dú)應(yīng)用于RAP治療［9,10］?？筕EGF藥物治療RAP的機(jī)制是抑制其因視網(wǎng)膜外層組織缺氧引起的RAP病灶內(nèi)VEGF表達(dá)的上調(diào)。單一采用玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物可一定程度縮小RAP病灶,控制滲出、減輕視網(wǎng)膜水腫,促進(jìn)PED吸收,穩(wěn)定或提高視力,但多數(shù)需短期內(nèi)重復(fù)治療,且中遠(yuǎn)期視力下降和疾病復(fù)發(fā)可能性較大［11］。不同病程的RAP經(jīng)抗VEGF藥物治療后,早期RAP較晚期預(yù)后佳,不伴PED較伴PED的效果好［12］,反復(fù)治療也可造成脈絡(luò)膜血管收縮變薄進(jìn)而加速RPE萎縮。多項(xiàng)研究證明,PDT聯(lián)合抗VEGF治療RAP具有良好的視功能和解剖療效,并可提高RCA封閉的成功率。

本研究采用PDT聯(lián)合IVR治療伴有PED的RAP,與治療前相比PED的高度、容積及MRT都明顯降低,可能是由于在PDT封閉了原有的新生血管的同時(shí),因聯(lián)合抗VEGF療法在抑制異常血管產(chǎn)生的同時(shí)抑制了PDT源性VEGF的產(chǎn)生,能夠進(jìn)一步縮小PED、減輕黃斑水腫降低維替泊芬光化學(xué)反應(yīng)對(duì)視網(wǎng)膜造成的光氧化損傷,降低瘤體破裂出血的可能性；理論上可在避免單一治療引起的不良反應(yīng)的同時(shí)減少抗VEGF的注射次數(shù)［11-13］。與治療前相比患者視力提高不明顯,考慮RAP視力的損害可能不僅僅與視網(wǎng)膜水腫及PED相關(guān)。本研究中16只患眼,術(shù)后視力提高9眼,視力穩(wěn)定5眼,視力下降2眼,視力不提高眼數(shù)中71.4%(5/7)的患者是PED范圍＞病變面積50%的患者?；颊咧委熀驪ED完全消失3眼；PED高度及容積明顯縮小11眼；PED高度及容積無(wú)明顯變化2眼,其中1眼為PED范圍達(dá)病變面積的76.3%,1眼為出血性PED。RAP治療效果與臨床分期及PED程度高度相關(guān)。Ⅰ期和Ⅱ期RAP治療效果較好,Ⅲ期療效較差［14,15］。PED范圍小于病變面積50%者效果較好,PED范圍超過(guò)病變面積50%者效果較差。

綜上所述,PDT聯(lián)合玻璃體腔注射IVR能有效降低RAP伴PED的高度與容積,降低MRT,但對(duì)于患者視力則無(wú)明顯改善。但本研究樣本量小,隨訪(fǎng)時(shí)間短,對(duì)于聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需進(jìn)一步研究。且聯(lián)合治療的最佳方案,仍需大樣本多中心研究制定。