微創(chuàng)消融在惡性骨腫瘤治療中的應(yīng)用進(jìn)展

趙 效 張冰海 楊衛(wèi)林 查國(guó)彥 孫 寅 符麗娟 楊 蕤 馬 克 郭 雁

惡性骨腫瘤有發(fā)展迅速、侵襲性強(qiáng)、易于轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)，常引起患者的劇烈疼痛、病理性骨折、高血鈣、浸潤(rùn)破壞其他組織結(jié)構(gòu)及惡病質(zhì)等癥狀。目前，臨床上多采用外科切除聯(lián)合假體移植、截肢、放療、化療、介入技術(shù)等來(lái)治療惡性骨腫瘤。不同的治療方式各有其優(yōu)缺點(diǎn)，手術(shù)治療雖然在緩解臨床癥狀、改善神經(jīng)功能方面值得肯定，但有著創(chuàng)傷大、失血量大等風(fēng)險(xiǎn)（尤其伴有血管過(guò)多、病理性骨折或軟組織腫脹的情況）[1]。微創(chuàng)消融技術(shù)屬于非血管性介入的一種，通過(guò)熱能傳導(dǎo)、化學(xué)作用或冷凍作用等效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤滅活目的，有著靶向性好、創(chuàng)傷小、滅腫瘤能力強(qiáng)、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，在惡性骨腫瘤的治療中占有一席之地。常見(jiàn)的消融治療技術(shù)根據(jù)消融原理的不同，可分為熱力消融和低溫消融，主要包括微波消融術(shù)（microwave ablation，MWA）、射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）、高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)（high intensity focused ultrasound ablation，HIFUA）、激光消融術(shù)、冰凍消融等[2]。本文圍繞國(guó)內(nèi)外常用的微創(chuàng)消融技術(shù)在惡性骨腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為臨床提供指導(dǎo)。

射頻消融術(shù)（RFA）

RFA 基本原理為：高頻電流的作用下，離子濃度及電磁場(chǎng)發(fā)生快速變化，由于兩電極之間離子的大小、質(zhì)量、電荷及速度等狀態(tài)的不同，離子發(fā)生一系列快速而無(wú)規(guī)則的移動(dòng)、振動(dòng)、摩擦、撞擊等行為產(chǎn)生的熱效應(yīng)可導(dǎo)致水分喪失、血管損傷或閉鎖、細(xì)胞無(wú)菌性壞死，以此殺滅腫瘤組織[3]。RFA 或以RFA作為原型的熱消融技術(shù)具有較長(zhǎng)的應(yīng)用歷史[4]，目前已廣泛用于心臟、神經(jīng)、婦科疾病，甚至肝癌、子宮肌瘤、骨腫瘤等實(shí)體性腫瘤的微創(chuàng)治療。值得注意的是，RFA 依賴于通過(guò)導(dǎo)電路徑的電阻加熱，其在導(dǎo)電率低的組織會(huì)受到嚴(yán)重限制，加熱溫度過(guò)高有導(dǎo)致局部組織炭化和汽化的可能，從而限制能量的轉(zhuǎn)移、削弱消融效率。因此，RFA 加熱時(shí)需要控制溫度在50 ～100℃之間，從而達(dá)到緩慢而穩(wěn)定的能量沉積[4]。

RFA 輔助治療骨腫瘤的研究已有報(bào)道。RFA可延長(zhǎng)骨腫瘤患者的生存時(shí)間、降低疼痛視覺(jué)模擬（VAS）疼痛評(píng)分，提高患者生活質(zhì)量。研究[5]表明，影像引導(dǎo)的RFA 治療骨樣骨瘤，具有損傷小、并發(fā)癥少、安全性高等特點(diǎn)，可在不導(dǎo)致骨骼生物力學(xué)改變、減低骨質(zhì)強(qiáng)度的情況下，顯著改善疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分，療效確切。此外，RFA 聯(lián)合其他治療方法可以提高療效，研究[6]表明，采用RFA 聯(lián)合經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）治療椎體轉(zhuǎn)移性腫瘤，并評(píng)價(jià)了患者的癌性疼痛癥狀和脊髓功能，其結(jié)果表明RFA 聯(lián)合PVP 治療轉(zhuǎn)移性椎體腫瘤可以提高椎體穩(wěn)定性、顯著緩解疼痛，且有出血少、手術(shù)時(shí)間簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。RFA 聯(lián)合PVP 治療腰椎轉(zhuǎn)移癌可明顯減少了用藥劑量、疼痛癥狀及并發(fā)癥，提高臨床治療效果，RFA在惡性骨腫瘤的微創(chuàng)治療中有著可觀的應(yīng)用前景，值得深入研究。

微波消融術(shù)（MWA）

迄今，MWA 已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌、子宮肌瘤等實(shí)體性腫瘤的消融治療。它利用微波磁場(chǎng)使針芯周圍的偶極分子高速旋轉(zhuǎn)、劇烈運(yùn)動(dòng)并摩擦產(chǎn)熱，當(dāng)溫度達(dá)到一定程度后，可造成病灶組織發(fā)生不可逆性凝固性壞死，達(dá)到減滅腫瘤細(xì)胞之目的。此外，滅活之后的腫瘤組織仍可產(chǎn)生熱休克蛋白，刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，進(jìn)一步提高機(jī)體的抗腫瘤能力。近幾年隨著MWA 技術(shù)的飛速發(fā)展，其展現(xiàn)出比RFA 更短的消融時(shí)間、更大的消融面積、更多的組織適用（包括部分高阻抗組織）和更高的有效性等優(yōu)點(diǎn)[4，7]。MWA和RFA 都通過(guò)熱介導(dǎo)的凝固性壞死破壞組織，但與RFA 主要依賴熱傳導(dǎo)相比，MWA 有不同的能量沉積機(jī)制，其依賴于介電滯后導(dǎo)致的振蕩作用將組織直接加熱到腫瘤細(xì)胞的致死溫度[8]。值得注意的是，微波能量如何通過(guò)組織傳播不僅取決于特定的MWA 裝置，還與靶組織含水量、血供、三維徑線、散熱能力和纖維化程度等有關(guān)[4，9]。

經(jīng)皮MWA 治療惡性骨腫瘤可不同程度地縮小腫塊體積，恢復(fù)肢體功能，改善血清學(xué)指標(biāo)，具有一定的安全性、有效性和可行性。Cornman-Homonoff等[10]的研究表明，MWA 可以作為減少手術(shù)失血的替代技術(shù)，可以引起血運(yùn)重建，且不易受散熱效應(yīng)、低電導(dǎo)率和熱傳導(dǎo)性的影響，可提供完整、均勻和可預(yù)測(cè)的消融效果。Pusceddu 等[11]為了評(píng)估CT 引導(dǎo)經(jīng)皮MWA 治療骨轉(zhuǎn)移患者的可行性、安全性和有效性，利用MWA 治療了21 名轉(zhuǎn)移性骨病變患者并評(píng)估其治療效果，并觀察到了疼痛的減輕和生活質(zhì)量的改善，且無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，其結(jié)果也表明骨轉(zhuǎn)移的MWA 療法是一種耐受性良好，安全有效的方法，其中、遠(yuǎn)期療效仍有待研究。雖然以上研究均提示MWA 治療骨腫瘤的優(yōu)越性和有效性，但是，張余等[12]對(duì)比了原位MWA 和假體置換術(shù)治療四肢腫瘤患者40 例的術(shù)后1 年的并發(fā)癥情況、肢體功能和腫瘤學(xué)表現(xiàn)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率MWA 明顯高于假體置換術(shù)、肢體功能差于假體置換術(shù)。因此，MWA 的安全性、有效性及遠(yuǎn)期療效等問(wèn)題仍值得深入研究。

高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）消融

目前，國(guó)內(nèi)HIFU 技術(shù)較為成熟，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌及骨腫瘤的高溫?zé)嵯凇IFU 可以將體外分散的超聲波聚集到一點(diǎn)，通過(guò)其熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和空化效應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)起作用，使靶區(qū)產(chǎn)生60℃以上高溫而達(dá)到消滅腫瘤組織的治療目的[13]。

胡文莉等[14]利用HIFU 治療了惡性骶骨腫瘤19例，經(jīng)過(guò)4 ～30 個(gè)月的隨訪，其臨床轉(zhuǎn)歸良好，疼痛明顯減輕、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量提高、鎮(zhèn)痛藥用量減少，CT 和B 超檢查亦提示治療效果可觀。劉詠蕓[15]收集了HIFU 治療骨腫瘤40 例患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，觀察了其治療效果，經(jīng)過(guò)HIFU 消融，40 例患者中19 例腫瘤基本消失、4 例明顯縮小、17例癥狀得到明顯改善、VAS 評(píng)分總體顯著降低，表明HIFU 可以有效提高患者生活質(zhì)量，減少惡性骨腫瘤患者的疼痛，值得臨床推廣。此外，有研究人員對(duì)HIFU 治療骨腫瘤作了系統(tǒng)評(píng)價(jià)[16]，其納入了10 個(gè)研究、257 例患者，證據(jù)顯示HIFU 治療原發(fā)性骨腫瘤有較高的1 年、2 年、3 年和5 年總生存率，其局部復(fù)發(fā)率約為7%～9%、并發(fā)癥發(fā)生率約為27.2%（輕度灼傷最常見(jiàn)），提示HIFU 治療骨腫瘤有一定的安全性和有效性，可供臨床選擇。

在國(guó)內(nèi)，HIFU 消融多在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。值得注意的是，磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲治療（MRgFUS）是目前唯一通過(guò)FDA 批準(zhǔn)的聚焦超聲治療技術(shù)，可以對(duì)治療靶點(diǎn)進(jìn)行實(shí)時(shí)溫度監(jiān)測(cè)，從而明確治療范圍及壞死情況，具有更高的安全性。Bertrand 等[17]對(duì)17 例癥狀性、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者進(jìn)行了單中心、前瞻性研究，所有患者在磁共振引導(dǎo)下進(jìn)行聚焦超聲治療，分別于術(shù)前、術(shù)后1 周及1 個(gè)月進(jìn)行VAS 評(píng)估疼痛，并記錄嗎啡的每日劑量，其結(jié)果顯示患者的疼痛感顯著降低，可以認(rèn)為MRgFUS 是治療癥狀性、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的有效而安全的方法。熊海芮等[18]對(duì)14 例骨轉(zhuǎn)移瘤患者的前瞻性研究中，MRgFUS治療顯著降低了疼痛數(shù)字分級(jí)法（numerical rating scale，NRS）評(píng)分和卡氏功能狀態(tài)量表評(píng)分，提示MRgFUS 對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛緩解近期療效可觀，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。顧堅(jiān)駿等[19]分析了23 例疼痛性、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤患者M(jìn)RgFUS 治療情況，結(jié)果顯示術(shù)后1周、1 個(gè)月及3 個(gè)月NRS、標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)明疼痛量表問(wèn)題問(wèn)卷及骨轉(zhuǎn)移瘤患者生存質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷評(píng)分均明顯低于術(shù)前，表明MRgFUS 可持續(xù)緩解骨轉(zhuǎn)移性疼痛、提高患者生活質(zhì)量。

冷凍消融

冷凍消融主要是通過(guò)物理效應(yīng)、血管效應(yīng)和化學(xué)效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一定的破壞作用，其利用液態(tài)制冷劑的蒸發(fā)吸熱帶走組織熱量，使靶組織溫度迅速降低，導(dǎo)致細(xì)胞脫水及組織凝固性壞死、并破壞微循環(huán)環(huán)境和細(xì)胞代謝、損壞細(xì)胞膜和促進(jìn)細(xì)胞凋亡來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞[20]。與RFA 和MWA 相比，采用冷凍消融治療骨腫瘤的患者可不用忍受高溫治療帶來(lái)的疼痛和副作用，且有著易于操作、治療時(shí)間短、有效性高、安全系數(shù)大、消融范圍易控制、治療效果不受骨質(zhì)組織結(jié)構(gòu)的影響等優(yōu)點(diǎn)。較為常見(jiàn)的是氬氦刀冷凍消融術(shù)、壓力式液氮噴霧和Macover 直接傾倒技術(shù)[21]。賈一鑫等[20]使用氬氦刀與手術(shù)聯(lián)合治療29 例骨與軟組織腫瘤患者，術(shù)后27 例顯示出良好的關(guān)節(jié)功能和活動(dòng)度，未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥，其影像學(xué)結(jié)果也提示骨重建良好，表明氬氦刀冷凍消融聯(lián)合手術(shù)治療骨腫瘤有一定的安全性和有效性。此外，許立超等[22]采用經(jīng)皮冷凍消融聯(lián)合PVP 治療惡性轉(zhuǎn)移性椎體腫瘤，取得了良好的鎮(zhèn)痛效果，可顯著提高患者的生活質(zhì)量，但其間存在的安全性值得重視，尤其是股神經(jīng)損傷。Coupal 等[23]對(duì)48 名平均年齡為77.5 歲、接受了經(jīng)皮冷凍消融和骨水泥成形術(shù)聯(lián)合治療的患者（36 名男性、12 名女性）進(jìn)行了回顧性分析，在不同時(shí)間點(diǎn)記錄了疼痛評(píng)分、手術(shù)成功率和并發(fā)癥情況，術(shù)后的技術(shù)成功率達(dá)到了100%，疼痛水平顯著降低（P＜0.001），無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥被觀察到，其結(jié)果表明冷凍消融聯(lián)合骨水泥成形術(shù)是治療骨盆的骨轉(zhuǎn)移瘤的新穎而有效的方法，在緩解疼痛、提高患者活動(dòng)功能和生活質(zhì)量方面具有一定可行性。Gardner 等[24]也回顧性分析了40例接受冷凍消融治療局部骨轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的病歷和隨訪資料（中位隨訪時(shí)間為35 個(gè)月），其結(jié)果顯示62.5%的患者有低轉(zhuǎn)移瘤，每個(gè)病灶的局部腫瘤控制率為82%，表明冷凍消融對(duì)于腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移的局部腫瘤控制是有效的，并且可以作為轉(zhuǎn)移性骨腫瘤外科切除術(shù)有價(jià)值的選擇性替代方法。

小 結(jié)

轉(zhuǎn)移性骨腫瘤在癌癥患者中很常見(jiàn)，據(jù)估計(jì)，多達(dá)50%的骨盆骨轉(zhuǎn)移患者單靠藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)足夠的疼痛控制[23]。新的介入放射學(xué)技術(shù)的發(fā)展很大程度上影響了惡性骨腫瘤的治療，局部微創(chuàng)治療骨轉(zhuǎn)移對(duì)于緩解疼痛、改善患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。目前，針對(duì)惡性骨腫瘤的微創(chuàng)治療技術(shù)的研究甚少，且多為回顧性分析、樣本量小、隨訪時(shí)間短，也沒(méi)有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及治療流程。未來(lái)的研究應(yīng)注重采用大樣本的前瞻性研究，深入探究不同微創(chuàng)消融方法的安全性、有效性及遠(yuǎn)期療效，并加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)控制及臨床效果提高策略的探索。