益智的研究進展

王云龍，賈英

(1.雞西市食品藥品檢驗檢測中心，黑龍江 雞西 158100；2.沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016)

益智(Alpiniae Oxyphyllae Fructus，AOF)是姜科植物益智(AlpiniaoxyphyllaMiq.)的干燥成熟果實[1]。夏、秋間果實由綠變紅時采收，曬干或低溫干燥。主產(chǎn)于廣東、廣西、福建、海南等地，以海南為道地產(chǎn)區(qū)，目前多為栽培品。益智的功效和藥理作用廣泛，且毒性小，屬于藥食同源品種。目前，在藥品市場上和中醫(yī)臨床上有很多益智或含有益智治療健忘、失智、癡呆等病癥或相似疾病的成方制劑或經(jīng)典古方，如縮泉丸、益智湯、益智仁湯、益智散、健腦丸、健腦合劑、金沙丸等，另有保健品如益智仁口服液等。筆者從本草考證、化學成分和藥理作用幾個方面對益智近幾年的文獻進行了整理，以便為對其進行更深入的研究和開發(fā)利用提供參考。

1 本草考證

“益智”一詞最早出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，但為中藥龍眼的別稱，因其記載“味甘，平”與現(xiàn)版藥典中益智描述的“味辛、微苦，性溫”大不相同，足以斷定不是現(xiàn)在所用的益智。后《吳氏本草經(jīng)》和《廣雅》兩部本草著作所指的益智也為龍眼，《本草經(jīng)集注》和《新修本草》討論了當時所用的益智和龍眼并非一物，后續(xù)本草著作逐漸將兩者分開。益智的原植物形態(tài)描述最早出于《廣志》，其描述“葉似蘘荷，根有小枝，子叢生者著之，大如棗”等特征與現(xiàn)在的姜科益智基本相似；后《南方草木狀》《本草圖經(jīng)》《證類本草》及《本草原始》等也有類似的描述。其功效的記載則始于唐代的《陳藏器本草》，“止嘔噦，……含之攝涎穢”；而后，《醫(yī)學啟源》《本草品匯精要》《本草原始》《本草綱目》及《得配本草》等均有對其功效的記載。其性味歸經(jīng)和功能主治可歸納為辛，溫；歸脾、腎經(jīng)?？膳I固精縮尿，溫脾止瀉攝唾。臨床上用于遺尿、尿頻、遺精、泄瀉、腹冷痛、多唾等癥。我國現(xiàn)代中藥學書籍如《全國中草藥匯編》《中國高等植物圖鑒》《中藥大辭典》等均有對益智形態(tài)和功效的描述，且與歷代本草記載基本一致。益智目前收載于2015年版《中國藥典》一部。

2 化學成分

通過檢索SciFinder、CNKI、超星百鏈云圖書館等數(shù)據(jù)庫，對益智化學成分的大量文獻進行整理。筆者發(fā)現(xiàn)，截至目前，已經(jīng)從益智中分離得到的化合物120多種。主要包括單萜類、倍半萜類、二萜類等各種萜類、二苯庚烷類、黃酮類、甾體類和有機酸類等幾種類型。

2.1 萜類化合物

萜類化合物是益智中主要的化合物類型，包括單萜、倍半萜、二萜[2-14]。代表性化合物的化學名稱如下：對傘花烯(p-cymene)，沉香醇(Linalool)，桃金娘烯醛(Myrtenal)，諾卡酮(Nootkatone)，Oxyphyllol B，7-表-香料酮(7-epi-teucrenone)，(4S*,5E,10R*)-7-oxo-tri-nor-eudesm-5-en-4β-ol，Oxyphyllenodiol A，(E)-labda-8(17),12-diene-15,16-dial，Oxyphyllenone A，Oxyphyllenone B，Oxyphyllenone C。

2.2 二苯庚烷類化合物

代表性化合物的化學名稱如下：益智酮甲(Yakuchinone A)，益智酮乙(Yakuchinone B)，益智新醇(Neonootkatol)，益智醇(Oxyphyllacinol)[15-17]。

2.3 黃酮類化合物

益智中黃酮類黃酮類化合物主要包括黃酮類和黃酮醇類[8,18-19]。代表性化合物的化學名稱如下：楊芽黃素(Tectochrysin)，伊砂黃素(Izalpinin)，白楊素(Chrysin )，山柰素(Kaempferide)，Kaempferol-7,4′-dimethyl ether，鼠李檸檬素(Rhamnocitrin)，生松素(Pinocembrin)。

2.4 甾體類化合物

益智中代表性的種甾體類化合物化學名稱如下：β-谷甾醇(β-sitosterol)，谷甾醇棕櫚酸(Sitosterol palmitate)，β-胡蘿卜苷(β-daucosterol)，胡蘿卜苷(Daucosterol palmitate )[8,20-21]。

2.5 其他

益智還含異香草醛(Isovanillin)，原兒茶酸(Protocatechuic acid，PCA)[8]，細辛腦(Asarone)，棕櫚酸(Palmitic acid)，5-羥甲基糠醛(5-Hydroxymethylfurfural)[22]。

3 藥理作用

現(xiàn)代藥理學研究表明，益智具保護心血系統(tǒng)、抗氧化、抗炎、保護腎臟功能、改善胃腸功能、鎮(zhèn)靜催眠、抗帕金森病、抗阿爾茨海默病(Alzheimer Disease，AD)等藥理作用。

3.1 對心血管系統(tǒng)的影響

高曉平等[23]通過體內(nèi)和體外實驗驗證了益智中兩種二苯庚烷類化合物均有抑制血管生成的作用，且具有較小的毒性。He Zhi-Heng等[24]也通過體內(nèi)和體外實驗對益智不同極性溶劑提取物對血管生成的抑制作用進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯和正丁醇提取物抑制效果較好。也有研究顯示，益智提取物能抑制由血管緊張素Ⅱ誘導的H9c2心肌細胞的凋亡，并且在慢性疾病中益智對心臟重構也起到積極作用[25]。

3.2 抗氧化

Shui Guan等[26]發(fā)現(xiàn)益智中的原兒茶酸能抑制過氧化氫誘導的大鼠腎上腺髓質嗜鉻瘤(PC12)細胞氧化應激反應，提示益智具有抗氧化作用和治療神經(jīng)退行性疾病的作用。鄭義等[27]優(yōu)化了益智中的多糖提取工藝，發(fā)現(xiàn)益智多糖具有很好的抗氧化能力和清除自由基能力。有文獻報道[28]，在益智的不同極性溶劑提取物中，乙酸乙酯提取物抗氧化活性最好，但并沒有用分析手段指認乙酸乙酯提取物的化學成分。此外，分別有文獻報道了益智水提物、黃酮類化合物、揮發(fā)油等的抗氧化活性[29-31]。

3.3 抗炎

益智中大部分萜類化合物和黃酮類均具有不同程度的抑制一氧化氮(NO)的作用[8,11,32-35]，也有文獻報道了益智中二苯庚烷類化合物的抗炎活性[36]，但這些文獻多以研究分離和鑒定益智化學成分為主，抗炎活性僅考察了NO的含量。抗炎活性研究最深入的化學成分是PCA，研究顯示，PCA能抑制LPS誘導的小膠質細胞的激活和白細胞介素6 (interleukin-6，IL-6)、白細胞介素1β (interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子的釋放，其機制與抑制Toll樣受體4 (Toll-like receptor 4，TLR4) 調節(jié)的核轉錄因子p-65(nuclear factor kappa-B p65，NF-κB p65)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路有關[37-38]。

3.4 對腎臟功能的保護作用

腎為先天之本，與其他臟器的關系密不可分，腎臟本身會受外界的不同刺激而發(fā)生功能性的改變，同時，腎功能障礙也會導致其他臟器的病變。有文獻報道，尿毒癥毒素可通過系統(tǒng)性炎癥、內(nèi)皮功能損傷及動脈粥樣硬化間接引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷，而尿酸可通過腦-腎相互作用，直接損傷神經(jīng)元[39]；此外，慢性腎病中嘌呤核苷酸代謝紊亂是導致認知損傷的重要風險因素[40]。腎臟疾病多與外周系統(tǒng)炎癥和氧化應激有關，益智對腎臟功能的保護作用可能與其暖腎、縮尿的傳統(tǒng)功效有關，現(xiàn)代藥理作用則歸因于抗炎和抗氧化機制等。有研究顯示[41]，益智中的良姜素表現(xiàn)出了抑制毒蕈堿受體相關的縮尿肌的活性，該化合物可能成為治療膀胱過度活動癥的前導化合物。Kim Eun Ju等[42]研究了益智提取物能改善缺血/再灌注引發(fā)的大鼠急性腎功能衰竭。李永輝等[43]對大鼠造水負荷多尿模型，分別考察了益智中7種提取物的縮尿活性，結果顯示，益智的縮尿活性成分主要存在于果仁中，且以諾卡酮為代表的萜類化合物起主要治療作用。李文兵等[44]為了進一步驗證鹽炙入腎的中醫(yī)理論，做了益智仁鹽炙對水負荷多尿模型大鼠縮尿作用的研究，結果發(fā)現(xiàn)益智仁鹽炙能增強其縮尿作用。另有文獻研究益智鹽炙前后對大鼠縮尿作用的影響，結果表明益智鹽炙后的縮尿效果優(yōu)于未炮制品[45-46]。此外，益智對糖尿病腎病有較好的治療作用，研究顯示，益智-烏藥石油醚提取物可能通提高抗氧化能力預防糖尿病腎病的發(fā)生，并延緩了糖尿病腎病的進展[47]。益智石油醚提取物既能下調糖尿病腎病小鼠p27kip1的蛋白表達[48]，也能提高糖尿病腎病小鼠的抗氧化應激能力[49]，謝毅強等[50]通過考察糖尿病腎病小鼠尿蛋白排出量等指標比較了益智不同極性溶劑提取物對糖尿病腎病模型小鼠的影響，結果發(fā)現(xiàn)石油醚提取物是治療糖尿病腎病的有效部位。因益智中石油醚提取物多含萜類和揮發(fā)油，對應益智辛、溫的傳統(tǒng)藥性，故而起到暖腎、縮尿的作用。此外，Li Yong-hui等[51]采用代謝組學的方法研究益智對大鼠慢性腎損傷的影響，鑒定了21種生物標志物，進一步闡明了益智治療慢性腎損傷的生理病理學機制。

3.5 改善胃腸功能

Zhang Jun-qing等研究了益智的止瀉作用，認為其止瀉活性成分為楊芽黃素，作用機制是影響Na+/H+交換器3(Na+/H+exchanger 3，NHE3)和水通道蛋白4的(aquaporin4，AQP4) 的蛋白表達[52]。李興華等實驗表明[53]，益智醇提物對氯化乙酰膽堿引起的腸肌興奮有顯著抑制作用。Wang Sheng等[54]分別采用蓖麻油、大黃葉制備急、慢性腹瀉動物模型，通過檢測NO、胃泌激素、蠕動素等指標，發(fā)現(xiàn)益智醇提物有顯著的止瀉作用，并通過分析檢測手段檢測到主要活性成分為萜類化合物、黃酮類化合物和二苯庚烷類化合物。

3.6 鎮(zhèn)靜催眠作用

崔開宇等[55]研究發(fā)現(xiàn)益智仁揮發(fā)油能上調大鼠快動眼睡眠剝奪恢復后腦組織神經(jīng)遞質及其受體的表達，此外，含有益智的復方制劑益智仁口服液能抑制小鼠自發(fā)活動, 且與戊巴比妥鈉合用有協(xié)同作用[56]，均提示其明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。劉冰等[57]對小鼠的自主活動、入睡率等指標進行考察，結果發(fā)現(xiàn)益智三氯甲烷提取物、乙酸乙酯提取物是益智的鎮(zhèn)靜催眠有效提取部位。

3.7 抗帕金森疾病(Parkinson’s disease，PD)作用

黃凌等[58-60]認為益智抗PD的機理是其揮發(fā)性成分能增加腦內(nèi)紋狀體單胺類神經(jīng)遞質釋放、抗氧化應激反應并阻止黑質致密部位部分神經(jīng)元的凋亡。

3.8 抗AD作用

由于氧化應激[61]和Aβ沉積是AD的重要發(fā)病機制，益智具有較好的抗炎、抗氧化、保護腎臟功能等作用，因此，近幾年很多學者針對益智清除Aβ沉積和抗氧化應激展開研究。有諸多學者[22,62-64]采用Aβ制備AD動物模型，分別考察了益智正丁醇提取物、氯仿提取物、5-羥甲基糠醛和諾卡酮對AD模型小鼠的影響，結果發(fā)現(xiàn)給與以上提取物或單體后，小鼠的學習和記憶能力得到明顯的改善，皮質和海馬神經(jīng)元受損程度明顯降低，其治療機制與抗氧化和清除Aβ沉積有關。此外，益智中的有效成分能有效的抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)活性，改善膽堿能的傳遞，從而改善記憶。李裕倩等[65]對雄性ICR小鼠腹腔注射氫溴酸東莨菪堿溶液造AD動物模型，通過水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)益智醇提物能明顯改善AD模型小鼠的學習和記憶能力；嵇志紅等[66]采用氫溴酸東莨菪堿對大鼠制備AD模型，發(fā)現(xiàn)益智水提物改善了大鼠的學習記憶能力；Chen Ping等[12]發(fā)現(xiàn)益智中的萜類化合物能顯著抑制AChE的活性。神經(jīng)炎癥是引發(fā)AD的又一個病理機制[67]，在AD患者腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)Aβ斑塊周圍聚集著大量星形膠質細胞和小膠質細胞，由此推測神經(jīng)炎癥與AD的關系密切。研究發(fā)現(xiàn)，益智中的大部分萜類化合物均有不同程度的抑制小膠質細胞活化和NO釋放的作用[8-9,33]。馬娜等采用益智水提物對Aβ誘發(fā)AD的模型小鼠展開研究，結果發(fā)現(xiàn)給藥小鼠學習記憶能力明顯改善，且皮質和海馬內(nèi)的炎癥因子如IL-6和IL-1β等也明顯得到抑制[68]。嵇志紅等[69]、Koo Byung-Soo等[70]采用腦缺血/再關注模型，考察了益智水提物對小鼠行為學的影響，結果發(fā)現(xiàn)益智水提物能明顯緩解模型小鼠的行為缺陷，其機制與降低該模型引發(fā)的神經(jīng)炎癥有關。

3.9 其他藥理作用

Hyunil Ha等[71]驗證了益智水提物能抑制破骨細胞的分化和骨質丟失。Tae Yong Shin等[72]研究表明益智水提物能抑制化合物48/80誘發(fā)的過敏反應。

4 小結

綜上所述，益智為傳統(tǒng)中藥，且為藥食同源品種，目前在食品、藥品和保健品中均有應用。本綜述研究發(fā)現(xiàn)，益智所含化合物以小分子萜類為主，同時還含有二苯庚烷類、黃酮類、甾體類及酚酸類化合物，具有保護心血系統(tǒng)、抗氧化、抗炎、保護腎臟功能、改善胃腸功能、鎮(zhèn)靜催眠、抗帕金森病、抗阿爾茨海默病等藥理作用，其中在神經(jīng)退行性疾病方面研究的較深入和廣泛。今后，尚需加大益智的化學成分、藥理作用及食用安全性等方面基礎性研究力度，以便更好的為人類健康和社會發(fā)展服務。