腸道菌群和抗精神病藥的關(guān)系☆

李鑫 趙雪 禹順英

腸道菌群是哺乳動物胃腸道內(nèi)寄居的微生物群落，含有1013～1014個微生物[1]，在人體健康維持和多種疾病的發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。大腦和腸道之間存在雙向交流——腸腦軸，其溝通途徑包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)[2]。近年來已有不少研究對腸道菌群與精神疾病的關(guān)系進(jìn)行探討，如研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在菌群多樣性和一些具體菌屬比例上與健康對照存在差異[3-5]，也有研究發(fā)現(xiàn)將精神分裂癥患者的腸道菌群移植到無菌小鼠腸道后，小鼠出現(xiàn)精神運(yùn)動亢進(jìn)、學(xué)習(xí)記憶障礙等類精神分裂癥樣行為[6]。此外越來越多研究發(fā)現(xiàn)藥物與腸道菌群也存在相互作用，藥物在改變腸道菌群構(gòu)成組分的同時，腸道菌群也可能影響藥物的吸收代謝?？咕癫∷幬锱c腸道菌群的關(guān)系也受到越來越多研究者的關(guān)注，本文就目前的研究結(jié)果進(jìn)行綜述。

1 抗精神病藥物的抗菌作用

抗生素類藥物應(yīng)用會對腸道菌群的菌屬和多樣性產(chǎn)生一定影響，非抗生素類藥物是否也會對腸道菌群產(chǎn)生類似影響？研究顯示非抗生素類藥物也可能有“抗菌作用”。

MAIER等[7]構(gòu)建了一個由40種人類腸道代表性菌株組成的腸道菌群體外藥物篩選平臺，對1000多種上市藥物（包含835種非抗感染類藥物）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)24%的非抗感染藥物至少能抑制1種腸道菌群菌株生長，這其中抗精神病藥物占有很大比例，說明部分抗精神病藥物存在類抗菌作用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)雖然所檢測的26種抗精神病藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)差異很大，作用機(jī)制也不盡相同，但對腸道菌群的影響相似[7]。

早期體外研究也支持抗精神病藥物具有類抗菌作用，例如吩噻嗪類抗精神病藥甲硫達(dá)嗪在體外對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌具有抗菌活性[8]，氟奮乃靜在濃度為20～100 μg/mL時對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌均有明顯抑制作用[9]，還有研究發(fā)現(xiàn)三氟拉嗪在 10～50 μg/mL濃度范圍時對絕大多數(shù)金黃色葡萄球菌有抑制作用，在濃度為10～100 μg/mL時還能抑制志賀氏菌屬、霍亂弧菌和副?；【鶾10]。此外，抗抑郁藥氟西汀也能抑制鼠李糖乳桿菌和大腸桿菌的生長[11]。動物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物有類抗菌作用。大鼠經(jīng)奧氮平4 mg/kg給藥后，其腸道菌群發(fā)生改變——放線桿菌（從3.72%到0.15%）和變形菌門比例減少（從 1.60%到 0.77%），但是硬壁菌比例增加（從72.11%到88.12%）[12]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的使用可能導(dǎo)致某些細(xì)菌含量減少。如YUAN等[13]納入從未服用過抗精神病藥物的精神分裂癥患者，予以24周利培酮（劑量由 1 mg/d逐漸滴定至臨床常用的 4～6 mg/d）治療后，對其大便樣本中的5種細(xì)菌（雙歧桿菌、大腸桿菌、球蟲梭菌、乳酸菌、擬桿菌）進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)給藥后患者糞便中的球形梭菌和乳酸桿菌拷貝數(shù)較治療前顯著降低，而雙歧桿菌和大腸桿菌拷貝數(shù)升高。

這些體外研究、動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)都發(fā)現(xiàn)部分抗精神病藥物能夠引起腸道菌群數(shù)量和種類變化。

2 抗精神病藥物不良反應(yīng)與腸道菌群的關(guān)系

以體重增加和糖脂代謝異常為代表的代謝紊亂是非典型抗精神病藥最常見不良反應(yīng)之一，其機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為腸道菌群可能也參與其發(fā)生發(fā)展。

針對肥胖癥人群的研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者腸道菌群多樣性下降[14]。此外，腸道菌群中最常見的兩個細(xì)菌門類——厚壁菌門和擬桿菌門（兩者之和超過總菌數(shù)的90%[15]）細(xì)菌數(shù)量和各種屬比例在肥胖患者中均發(fā)生改變，乳酸桿菌增加，厚壁菌門數(shù)量增加，擬桿菌門數(shù)量下降，厚壁菌門/擬桿菌門比值上升[14]。并且，在使用抗精神病藥物的動物模型和精神疾病患者腸道菌群研究中也有一些類似單純肥胖患者研究的發(fā)現(xiàn)。

首先，使用抗精神病藥物的動物模型和精神疾病患者腸道菌群的多樣性下降。FLOWERS等[16]比較接受非典型抗精神病藥物（包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿西尼平、齊拉索酮、魯拉西酮、阿立哌唑、帕利培酮和伊洛培酮）治療和未接受非典型抗精神病藥物治療的雙相障礙患者，發(fā)現(xiàn)前者在接受治療后體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）較后者顯著升高，而且腸道微生物多樣性顯著下降，兩組間腸道微生物群存在顯著分離[16]。但也有研究提出不同結(jié)論，如BAHR等[17]對18例接受1年以上利培酮治療的9～15歲男性精神疾病患兒（利培酮組）和10例未接受任何非典型抗精神病藥物治療的10～14歲精神疾病患兒（對照組）進(jìn)行腸道菌群研究，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，利培酮組腸道菌群多樣性顯著升高。

其次，厚壁菌門和擬桿菌門比值變化在使用抗精神病藥物的患者中也有發(fā)現(xiàn)。在一項(xiàng)應(yīng)用利培酮治療男性兒童青少年期精神病性障礙的研究中，研究者對患者隨訪10個月后發(fā)現(xiàn)，與未使用抗精神病藥物的患者相比，使用利培酮的患者BMI增加，厚壁菌門/擬桿菌門比值也顯著增加[17]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，患者使用利培酮后很快出現(xiàn)擬桿菌門/厚壁菌門比值下降，持續(xù)數(shù)月后達(dá)到穩(wěn)定，同時這種改變與BMI的升高相關(guān)[17]。動物實(shí)驗(yàn)也有相似的結(jié)論。一項(xiàng)動物研究連續(xù)6周對雌性小鼠使用80 μg/d的利培酮，相對于健康對照小鼠，使用利培酮的小鼠BMI明顯上升，同時擬桿菌門/厚壁菌門比值也出現(xiàn)下降[18]。

此外，腸道菌群的變化趨勢可能對抗精神病藥物所引起的肥胖具有一定預(yù)測作用。YUAN等[13]研究發(fā)現(xiàn)，未用藥的精神分裂癥患者與健康對照相比，糞便中的雙歧桿菌、大腸桿菌以及乳酸桿菌菌屬數(shù)目下降，而球形梭菌數(shù)目增加。經(jīng)過24周利培酮治療后上述患者糞便中雙歧桿菌和大腸桿菌數(shù)目增加，球形梭菌和乳酸桿菌數(shù)目則顯著下降，同時患者體重增加，BMI升高，空腹血糖升高，脂代謝指標(biāo)改變，以及超敏C-反應(yīng)蛋白、超氧化物歧化酶等炎性指標(biāo)也發(fā)生改變?？刂苹祀s因素進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果顯示雙歧桿菌、大腸桿菌、乳酸桿菌和球形梭菌等4種菌屬的改變與體重增加和BMI升高顯著相關(guān)。另一項(xiàng)研究也得出了類似結(jié)果，奧氮平給藥3周的雌性大鼠和不給藥的雌性大鼠相比，前者體重增加更多，厚壁菌豐度增加（從76.5%到 82.9%），擬桿菌豐度下降（從14.3%到 10%），以及變形桿菌豐度下降（從1.5%到0.5%）[19]。這些研究均認(rèn)為腸道菌群變化趨勢可能與抗精神病藥物引起的肥胖有關(guān)。

已有不少研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物引起的肥胖和腸道菌群改變存在性別差異。DAVEY等[12]給予雄性和雌性大鼠奧氮平21 d，發(fā)現(xiàn)只有雌性大鼠體重增加具有顯著性。但是臨床研究得出相反結(jié)果，有研究監(jiān)測462例使用抗精神病藥物的精神分裂癥住院患者BMI，發(fā)現(xiàn)男性的BMI增幅似乎高于女性[20]。關(guān)于抗精神病藥物與腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥物后腸道菌群的變化也存在性別差異。如雄性和雌性大鼠使用21 d奧氮平后，雌性大鼠無論是在低劑量還是高劑量下，都出現(xiàn)腸道菌群總多樣性下降和厚壁菌門豐度增加，在高劑量奧氮平下厚壁菌門豐度增加更多，而雄性大鼠在低劑量奧氮平給藥時腸道微生物群受到的影響較小，僅出現(xiàn)變形菌減少，高劑量時顯示出厚壁菌門增加，這一結(jié)果也提示雌性大鼠腸道菌群更易受影響[12]。FLOWERS等[16]研究指出與未接受非典型抗精神病藥物治療的雙相障礙女性相比，接受非典型抗精神病藥物治療的女性腸道菌群多樣性下降幅度更大，但是，在男性患者中沒有類似發(fā)現(xiàn)。所以，現(xiàn)有的研究普遍提示抗精神病藥物引起的肥胖和腸道菌群改變存在性別差異。

大部分抗精神病藥物具有類抗菌作用，當(dāng)抗精神病藥物與抗生素聯(lián)用時會有什么效果呢？DAVEY等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)有趣的研究，雌性大鼠經(jīng)奧氮平干預(yù)后出現(xiàn)體重增加、進(jìn)食增加，以及血漿游離脂肪酸水平升高等代謝指標(biāo)的改變，但當(dāng)合并使用包括新霉素、甲硝唑、多粘菌素B在內(nèi)的混合廣譜抗生素后，發(fā)現(xiàn)合并使用抗生素的大鼠明顯緩解了單獨(dú)使用奧氮平所出現(xiàn)的體重增加、脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤、血漿游離脂肪酸升高等變化的程度，而且腸道菌群中厚壁菌門也沒有出現(xiàn)顯著升高。這提示抗生素與抗精神病藥物聯(lián)用時，可能改變抗精神病藥引起的代謝失衡和腸道菌群變化。

綜上所述，抗精神病藥物所引起的代謝紊亂與腸道菌群關(guān)系密切，動物模型和精神疾病患者使用抗精神病藥物后會出現(xiàn)糞便中厚壁菌門增加、擬桿菌門減少以及體重增加。在部分關(guān)于利培酮、奧氮平和腸道菌群關(guān)系的研究中，這兩種非典型抗精神病藥物引起的腸道菌群改變和代謝改變都存在性別差異。

3 抗精神病藥物與益生菌合并治療的效果

益生菌可通過增強(qiáng)腸道屏障功能、產(chǎn)生短鏈脂肪酸以及減少潛在致病微生物等作用對大腦產(chǎn)生有利影響[21]?；谀c道菌群與精神疾病以及抗精神病藥物研究的發(fā)現(xiàn)，有研究將益生菌合并抗精神病藥物共同使用，以探索益生菌對精神癥狀以及對抗精神病藥物所致不良反應(yīng)是否具有改善作用。

KAO等[22]給予成年雌性Sprague-Dawley大鼠bimuno益生元溶液（0.5 g/kg/d）或水 21 d，并在第 8～21天每天腹腔注射奧氮平或生理鹽水，研究發(fā)現(xiàn)攝入bimuno益生元可顯著降低奧氮平誘導(dǎo)的體重增加。

vsl#3是一種復(fù)合益生菌混合物，包括3種雙歧桿菌、4種嗜酸乳桿菌和1種嗜熱鏈球菌亞種，可以治療因腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的小鼠記憶障礙[23]。有研究發(fā)現(xiàn)vsl#3可以恢復(fù)奧氮平在雌性瑞士白化LACA小鼠中引起的脂肪增加，而且可以改善小鼠因使用奧氮平所出現(xiàn)的雙歧桿菌和厚壁菌門含量增加，以及擬桿菌和嗜粘蛋白-阿克曼菌含量下降的情況[24]。

目前研究認(rèn)為益生菌能夠改善使用抗精神病藥物后出現(xiàn)的腸道菌群改變和代謝失衡。并且，有研究認(rèn)為益生菌對抗精神病藥物所引起的頑固便秘、胃腸道不適等癥狀有效，但是對精神癥狀的改善作用不明顯[25]。

4 總結(jié)

既往細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動物研究以及臨床研究均發(fā)現(xiàn)大多數(shù)抗精神病藥物有類抗菌作用，有研究者推測這可能是抗精神病藥物的作用機(jī)制之一，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。研究也發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物對腸道菌群的影響與代謝紊亂相關(guān)，菌群多樣性下降、厚壁菌門/擬桿菌門比值上升以及其它菌種變化，可能在肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂的發(fā)生過程中起到一定作用。而且，益生菌能夠改善使用抗精神病藥后出現(xiàn)的腸道菌群改變和代謝失衡。但是，現(xiàn)有研究只針對抗精神病藥物引起的腸道菌群變化與代謝失衡進(jìn)行描述性分析，其具體發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究還較少，并沒有對特定菌群在抗精神病藥物引起代謝失衡現(xiàn)象中起到的作用進(jìn)行具體研究，這可能是未來的研究方向之一。