男性骨質(zhì)疏松癥藥物治療現(xiàn)狀與展望

李輝 劉煥兵

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006

隨著我國人口老齡化程度的加劇，老年人口不斷增多，男性骨質(zhì)疏松(male osteoporosis，MOP)日漸成為重要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)調(diào)查顯示，我國50歲以上男性人群MOP的總體患病率為22.5%，其中骨折發(fā)病率為13%，高于前列腺癌，不同地區(qū)及年齡段患病率不同，但總體保持上升趨勢。預(yù)計到2050年我國骨質(zhì)疏松癥患者將達(dá)到2.12億，同時因骨質(zhì)疏松骨折所產(chǎn)生的醫(yī)療費用將達(dá)到1.8萬億[1-2]。一項薈萃分析[3]顯示，MOP骨折的危險因素主要為年齡增長、低體重、身體活動減少、吸煙、使用皮質(zhì)類固醇激素或雄激素剝脫治療。盡管患病率不斷上升，但對于MOP的治療仍未得到充分重視。以下就MOP藥物治療作簡要綜述，旨在提高認(rèn)識。

目前，鈣劑加維生素D仍作為基礎(chǔ)治療，雙膦酸鹽、鍶鹽、甲狀旁腺素制劑、核因子-κB受體配體(RANKL)活化劑、骨硬化蛋白單克隆抗體、選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)等有證據(jù)支持其用于MOP的治療。同時組織蛋白酶K抑制劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、Abaloparatide等也有望應(yīng)用于男性骨質(zhì)疏松患者，以提高骨強度、降低骨折發(fā)生率及改善生活質(zhì)量。

1 維生素D與鈣劑

維生素D能夠調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白及鈣調(diào)蛋白基因的表達(dá)，促進腸鈣吸收，同時作用于腎小管，促進腎臟對鈣離子的吸收，對于維持鈣離子的正平衡具有重要作用。此外對骨轉(zhuǎn)換及骨骼礦化具有重要調(diào)控作用[4]。一項薈萃分析[5]結(jié)果顯示補充鈣和維生素D可使總骨折風(fēng)險降低15%，髖部骨折風(fēng)險降低30%，并支持將維生素D合并鈣劑作為減少中老年骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險的基本用藥。但是單純補充維生素D或者鈣劑卻沒有得出同樣的結(jié)果[6]。對于60歲以上骨質(zhì)疏松人群來說具有明顯的成本效益[7]。但是對于沒有維生素D缺乏、骨質(zhì)疏松或者先骨質(zhì)疏松后骨折的社區(qū)人群補充維生素D加鈣劑并沒有帶來獲益，甚至將增加腎結(jié)石的風(fēng)險[8]。目前推薦19～70歲男性每日補充鈣劑1 000 mg、維生素D 600U，年齡大于70歲的男性每日補充鈣劑1 200 mg、維生素D 800U[9]。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或肝腎功能不全者可補充活性維生素D，骨化三醇的推薦劑量為0.25～0.5 μg/d，阿法骨化醇的推薦劑量為0.25～1.0 μg/d[10]。需要注意的是，定期監(jiān)測血鈣及尿鈣濃度，對避免藥物過量(如骨化三醇)引發(fā)的高鈣血癥或高尿鈣癥有提示作用，以保證治療的安全性[11]。

2 雙膦酸鹽

雙膦酸鹽的主要作用是抑制破骨細(xì)胞法呢基二膦酸合酶，使APPPI積累以及抑制蛋白質(zhì)的異戊稀化，并阻止其ATP正常代謝，最終引起破骨細(xì)胞凋亡。還可通過其他途徑影響破骨細(xì)胞聚集、分化和吸收活性從而抑制骨吸收，減少骨骼相關(guān)事件的發(fā)生[12]。

2.1 阿侖膦酸鈉

可提高MOP患者骨密度(bone mineral density，BMD)并降低骨折風(fēng)險。一項為期2年的RCT研究證實，阿侖膦酸鈉組(10 mg/d)的腰椎、股骨頸、全身BMD與基線相比分別增加(7.1±0.3)%、(2.5±0.4)%、(2.0±0.2)%(P均<0.01)，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，同時阿侖膦酸鈉能夠有效減少椎體骨折的發(fā)生(vs 安慰劑組，P=0.02)[13]。另一項頭對頭多中心RCT研究[14]證實阿侖膦酸鈉每周1次提高BMD、降低骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers，BTMs)等效于每天1次。

2.2 唑來膦酸鈉

對骨骼的親和力及作用時間最長，允許每年給藥1次，利于提高對治療的依從性[12]。一項為期24個月的多中心RCT研究[15]證實了唑來膦酸鈉(5 mg/年)可使骨折風(fēng)險降低67 %，并且中重度椎體骨折明顯低于安慰劑組(P=0.03)。同時，腰椎、股骨頸等的BMD增加以及血清BTMs下降均有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項RCT研究[16]證實了唑來膦酸鈉和阿侖膦酸鈉抗骨質(zhì)疏松效果相似，且患者更愿意接受前者。目前認(rèn)為唑來膦酸鈉開始治療的6年內(nèi)骨密度呈時間依賴性增加，超過6年獲益減少，低骨折風(fēng)險患者可考慮停藥[17]。

2.3 利塞膦酸鈉

能夠有效增加腰椎、股骨頸等的BMD，降低骨折風(fēng)險。在一項多中心RCT研究[18]中，利塞膦酸鈉(35 mg/周)治療3個月時 BTMs下降(P<0.01)，6個月時BMD較安慰劑組增加2.6%(P<0.01)，2年后利塞膦酸鈉組相比安慰劑組的腰椎、股骨頸BMD增加4.6%(P<0.01)，且不良事件相似。而另一項觀察性研究[19]提示利塞膦酸鈉治療的前2～3年骨密度明顯增加，5年后股骨頸、髖部BMD下降接近基線水平，但腰椎例外。

2.4 其他雙膦酸鹽

有關(guān)帕米膦酸鈉(150 mg/d)、伊班膦酸鈉(150 mg/月)的RCT研究[20-21]同樣展現(xiàn)了兩者提高MOP患者腰椎、股骨頸、髖部BMD的有效性，且耐受性較好。

綜上，關(guān)于雙膦酸鹽的RCT研究均證實其增加骨折敏感部位BMD的有效性，并減少椎體骨折風(fēng)險，但對于降低非椎體風(fēng)險缺乏充足的臨床證據(jù)[13,15,18]。與其他藥物不同的是，雙膦酸鹽存在“藥物假期”。但“藥物假期”需根據(jù)患者骨折風(fēng)險而定。目前建議，對于低風(fēng)險患者(開始用藥時沒有達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn))用藥3～5年后可停藥；而對于高風(fēng)險患者(髖部T評分≤-2.5；既往有脊柱或髖部骨折病史)應(yīng)用“藥物假期”說法不合理，應(yīng)使用雙膦酸鹽治療6～10年，定期評估治療效果。需要引起注意的不良事件有頜骨壞死、房顫、食管癌、不典型股骨骨折等，尤其是長時間使用雙膦酸鹽治療的患者[22-23]。

3 甲狀旁腺素制劑

特立帕肽[rhPTH(1-34)]是首個促進骨合成代謝類藥物。特立帕肽能夠抑制骨硬化蛋白產(chǎn)生，激活Wnt通路，促進成骨細(xì)胞分化和激活；同時增加成骨細(xì)胞數(shù)量、減少凋亡[24]。一項為期72周的多中心RCT研究(TOWER研究)[25]結(jié)果提示特立帕肽組累計新發(fā)椎體骨折發(fā)生率為3.1%、安慰劑組為14.5%(P<0.01)，腰椎、髖部和股骨頸BMD分別比安慰劑組增加6.4%、3.0%和2.3%(P<0.01)。TOWER研究亞組分析(包括年齡、椎體骨折數(shù)量和等級、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平、腎功能水平)顯示特立帕肽在具有不同程度骨折風(fēng)險患者中抗骨折效果具有一致性[26]。另一項關(guān)于性別亞組分析的研究[27]證實使用特立帕肽治療12個月后腰椎、股骨頸BMD以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物在男性和女性中無明顯差異。此外，特立帕肽在停藥后仍能持續(xù)減少骨折風(fēng)險、增加骨密度。ExFOS研究(EFOS研究的拓展研究)評價了特立帕肽(20 μg/d)停藥后效應(yīng)，其中治療18個月，停藥隨訪24個月。與前6個月相比，24～30個月時骨折發(fā)生率下降51%(P=0.01)、36～42個月下降73%(P<0.01)。同時改善患者背痛和生存質(zhì)量[28]。

4 核因子-κB受體配體(RANKL)活化劑

狄諾塞麥?zhǔn)鞘讉€批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥的生物制劑。眾所周知，RANK/RANKL信號通路活化在骨代謝中發(fā)揮著重要作用。兩者結(jié)合可促進破骨細(xì)胞成熟、增殖、活化，導(dǎo)致骨吸收作用增強[29]。狄諾塞麥為靶向RANKL單克隆抗體，能阻止RANKL和RANK結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞骨吸收[30]。一項為期24個月的國際多中心研究(ADAMO研究)，前12個月為RCT研究，后12個月為開放標(biāo)簽研究。12個月后治療組(60 mg/6個月)腰椎、股骨頸、髖部BMD分別增加5.7%、2.1%、2.4%(各組調(diào)整后P≤0.0144 vs安慰劑組)，血清I型膠原羧基端肽(CTX)濃度減少60%(P<0.01)，不良事件組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[31]。后12個月分為交叉治療組、延長治療組。24個月后延長治療組腰椎、股骨頸、髖部BMD分別累計增加8.0%、3.4%、3.4%(P均<0.01)，CTX仍然低于基線水平50%(P<0.01)；交叉治療組分別增加4.9%、1.9%、1.7%(P均≤0.01)，CTX低于基線水平59%(P<0.01)[32]。上述研究提示狄諾塞麥治療的有效性。然而，需要擔(dān)憂的是“停藥后反彈效應(yīng)”，主要表現(xiàn)為破骨細(xì)胞活性增加，血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平升高[33-34]。此前歐洲鈣化組織協(xié)會發(fā)布了停用狄諾塞麥立場聲明，鑒于停用后多發(fā)性椎體骨折風(fēng)險增加，應(yīng)使用5年后重新評估，低風(fēng)險者停藥后應(yīng)轉(zhuǎn)換使用雙膦酸鹽治療，高風(fēng)險者應(yīng)繼續(xù)使用狄諾塞麥至10年療程而不是使用替代藥物[35]。

5 鍶鹽

雷奈酸鍶是2004年上市的首個具有雙重抗骨質(zhì)疏松作用的藥物。雷奈酸鍶的主要作用為促進成骨細(xì)胞增殖分化、增加骨形成，同時抑制破骨細(xì)胞骨吸收[36]。一項多中心RCT研究(MALEO研究)結(jié)果[37]證實，治療組2年后腰椎、股骨頸、髖部BMD相較于安慰劑組分別提高9.8%、3.3%、3.7%(P均<0.01)。同時可改善睡眠、疼痛情況，提高生存質(zhì)量，其中最常見的不良事件為高血壓。另一項開放標(biāo)簽研究[38]證實治療1年后雷奈酸鍶比阿侖膦酸鈉對于腰椎、髖部部位的BMD分別增加22%(P=0.033)、23%(P=0.002)，且身體高度縮小更少(P=0.026)。但在分析結(jié)果時需謹(jǐn)慎，因 Sr置換骨骼中Ca，而出現(xiàn)BMD升高的假象。然而，最令人擔(dān)心的是其安全問題。以下有兩項研究揭示了雷奈酸鍶能增加心臟風(fēng)險事件。其中Ringe等[38]研究報道了雷奈酸鍶組心臟事件發(fā)生率為8.7%高于安慰劑組的4.6%。同樣TROPOS研究發(fā)現(xiàn)雷奈酸鍶嚴(yán)重不良心臟事件絕對風(fēng)險增加2%，主要為心力衰竭和心肌梗死。另有來自關(guān)于使用雷奈酸鍶安全的報告提示其心肌梗死絕對風(fēng)險增加了0.6%。鑒于此，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險評估委員會部分專家認(rèn)為應(yīng)該暫停其注冊[39]。針對以上風(fēng)險有必要進一步完善臨床研究，探討雷奈酸鍶在骨質(zhì)疏松治療過程中的總獲益。

6 骨硬化蛋白單克隆抗體

羅莫索單抗是首個批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松治療的骨硬化蛋白單克隆抗體。骨硬化蛋白可通過包括Wnt/β-鏈蛋白經(jīng)典信號通路在內(nèi)的不同途徑抑制骨形成和促進骨吸收。故羅莫索單抗兼具促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用[40]。已有多項RCT研究證實了羅莫索單抗在絕經(jīng)后女性中應(yīng)用的價值[41-42]。一項3期臨床RCT研究[43]證實羅莫索單抗治療6個月時BMD增加，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0033 vs安慰劑組)。治療12個月后，羅莫索單抗組比安慰劑組的腰椎、股骨頸、髖部BMD分別增加10.9%、2.4%、3.0%(P均<0.01)。同時CTX出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義下降(P<0.01)。組間耐受性無差異。與絕經(jīng)后女性研究結(jié)果相似，羅莫索單抗在MOP中的應(yīng)用同樣表現(xiàn)出良好的療效。

7 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

雌激素受體分布具有區(qū)域差異，骨組織中松質(zhì)骨以β受體為主，密質(zhì)骨以α受體為主。SERMs通過β受體作用于雌激素反應(yīng)元件時起純抑制性作用，抑制骨轉(zhuǎn)換，防止微結(jié)構(gòu)破壞。通過α受體起部分激動作用，增加皮質(zhì)骨BMD[44]。一項為期24個月多中心RCT研究將1 392名前列腺癌雄激素剝脫性治療(ADT)患者隨機分成托瑞米芬組(80 mg/d)和安慰劑組。研究結(jié)果顯示托瑞米芬組腰椎、股骨頸、髖部BMD分別增加1.6%、0.2%、0.7%，安慰劑組分別下降0.7%、1.3%、1.3%，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[45]。治療2年后托瑞米芬組骨折發(fā)生率2.5%、安慰劑組為4.9%，骨折風(fēng)險降低50%(P<0.05)，BTMs亦出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義下降(P=0.031)。不良事件方面，托瑞米芬組血栓風(fēng)險(2.6%)大于安慰劑組(1.1%)，其他不良事件發(fā)生率相似[46]。綜上，托瑞米芬應(yīng)用于接受ADT治療患者能夠顯著提高BMD，減少骨折發(fā)生風(fēng)險，是否用于無性腺抑制MOP患者尚待進一步研究。目前FDA并未批準(zhǔn)用于MOP患者。

8 雄激素及選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑

睪酮替代治療能夠有效提高性腺功能減退MOP患者的BMD，其機制主要為經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，此外也可直接作用于成骨細(xì)胞，兩者共同促進骨合成代謝[47]。一項為期1年的RCT研究將211例性腺功能減低患者分成睪酮凝膠組(初始劑量為5 g/d，以后參照年輕男性血清睪酮水平動態(tài)調(diào)整劑量)和安慰劑組，1年后治療組腰椎小梁容積骨密度(vBMD)和估計強度較安慰劑組分別增加6.8%、8.5%(P均<0.01)，在髖部表現(xiàn)出同樣療效(P均<0.01)，但其增加程度不如脊柱明顯。以上兩者變化與血清中總睪酮、雌激素濃度呈正相關(guān)[48]。另一項研究證實低劑量睪酮同樣有效[49]。雖然睪酮替代治療能夠有效提高性腺功能減退MOP患者BMD，但減少骨折發(fā)生風(fēng)險仍缺乏充足證據(jù)[47]。美國內(nèi)分泌學(xué)會2012版《男性骨質(zhì)疏松》指南推薦睪酮替代治療時應(yīng)合并使用具有抗骨質(zhì)疏松骨折療效藥物，特別是高骨折風(fēng)險患者[50]。并在以下情況不推薦使用：高風(fēng)險(乳腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌)、中高度風(fēng)險(未評估的前列腺結(jié)節(jié)、PSA>4 ng/mL、HCT>48%、難以控制的心衰等)。需要注意的是，現(xiàn)有的證據(jù)難以說明其增加心血管、靜脈血栓、誘發(fā)前列腺癌等風(fēng)險[51]。鑒于睪酮替代治療的不良反應(yīng)，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)似乎是理想的選擇。SARMs具體對不同組織產(chǎn)生選擇性作用機制仍不十分清楚，可能與組織特異性5α-還原酶活性有關(guān)。在臨床前試驗階段，SARMs可預(yù)防卵巢切除和閹割大鼠骨質(zhì)流失，增加骨強度。但仍未有相關(guān)藥物開展抗骨質(zhì)疏松治療的臨床研究[52]。相關(guān)研究進展值得拭目以待。

9 組織蛋白酶K抑制劑

組織蛋白酶K由破骨細(xì)胞分泌的一種半胱氨酸蛋白酶，主要水解骨基質(zhì)中有機成分-I型膠原蛋白，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)破壞。奧當(dāng)卡替(odanacatib，ODN)為目前臨床證據(jù)最為充足的選擇性組織蛋白酶K抑制劑。已有多項研究證實其在絕經(jīng)后女性中的良好療效[53]。同時在PK/PD及最大抑制分?jǐn)?shù)方面老年男性與絕經(jīng)后女性無臨床差異[54]。一項為期2年的RCT研究將292名MOP患者隨機分成ODN組(50 mg/周)和安慰劑組。2年后ODN組腰椎、髖部BMD較基線分別增加6.9%、1.9%(vs 安慰劑組P<0.01)，同時ODN顯著降低骨吸收標(biāo)志物(vs 安慰劑組，P<0.01)，不良事件無統(tǒng)計學(xué)意義[55]。故ODN在MOP患者中的應(yīng)用前景值得期待。

10 用藥順序與聯(lián)合治療

隨著骨質(zhì)疏松治療藥物的不斷增多，各種藥物之間的序貫治療對于持續(xù)增加骨折敏感部位BMD、減少骨折風(fēng)險尤為重要?，F(xiàn)有證據(jù)表明，首次接受抗骨質(zhì)疏松治療建議使用促進骨合成代謝類藥物-特立帕肽，而不是抗骨質(zhì)吸收類藥物，當(dāng)然合并性腺功能減退者可加用睪酮。如果首次使用抗骨質(zhì)吸收類藥物-雙膦酸鹽、狄諾塞麥等，當(dāng)需要轉(zhuǎn)換為特立帕肽治療時會出現(xiàn)短暫快速的BMD下降甚至接近基線水平，導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加，尤其是近10年出現(xiàn)過骨質(zhì)疏松性骨折的患者[56-57]。一項隨機對照研究[58]證實了從特立帕肽過渡為狄諾塞麥表現(xiàn)為BMD持續(xù)增加，而狄諾塞麥轉(zhuǎn)換為特立帕肽則出現(xiàn)BMD短暫快速下降。對于聯(lián)合治療，即抗骨質(zhì)吸收+促進骨合成代謝藥物，現(xiàn)有的證據(jù)似乎并沒有顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鈉分別聯(lián)合特立帕肽治療，聯(lián)合治療組與特立帕肽治療組BMD增加相似或低于特立帕肽治療組[17，59]。例外的是，一項為期2年的隨機對照研究證實了狄諾塞麥與特立帕肽聯(lián)合治療后腰椎、股骨頸、髖部的BMD增加明顯高于狄諾塞麥、特立帕肽單獨治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可考慮作為骨折風(fēng)險最高人群治療方案[60]。

11 展望

對男性骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生機制及病因的認(rèn)識已取得重要進展，但基于BMD或FRAX診斷證據(jù)仍不如絕經(jīng)后女性充分，因此在男性中建立最優(yōu)化的具有成本效益的治療閾具有十分重要的意義，以提供充足證據(jù)減少骨折風(fēng)險。目前上市的抗骨質(zhì)疏松藥物大多首先在絕經(jīng)后女性中開展大型RCT研究，然后在MOP患者中開展持續(xù)時間短、較小型的RCT研究，終點以BMD為主要結(jié)果，而非減少骨折風(fēng)險，難以體現(xiàn)MOP患者的特殊性及產(chǎn)生最優(yōu)化的治療方案。對于MOP而言，具有雙重調(diào)節(jié)作用的羅莫索單抗、組織蛋白酶K抑制劑、新甲狀旁腺素制劑可能具有更大的治療潛力。同時SARMs的開發(fā)利用將為MOP患者帶來更特殊的意義。