銀屑病共病的研究進(jìn)展

陳文娟 彭琛 丁楊峰 史玉玲同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院銀屑病研究所 上海市皮膚病醫(yī)院皮膚內(nèi)科，上海 00443；同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院銀屑病研究所 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚性病科，上海 0007

流行病和基礎(chǔ)科學(xué)研究使我們逐漸認(rèn)識(shí)到銀屑病不僅是一種皮膚疾病，還是一種重要的系統(tǒng)性疾病，可與多種全身性、代謝性疾病并發(fā)。早在1961年Reed等［1］發(fā)現(xiàn)，銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者中心臟病包括冠心病、心肌梗死的發(fā)病率升高。之后，銀屑病合并其他非皮膚疾病的情況逐漸明確，除了皮膚癥狀外，中重度銀屑病患者合并其他相關(guān)疾病，如代謝綜合征、心血管疾病（如動(dòng)脈高壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死和中風(fēng)）等是增加銀屑病死亡率的重要因素，目前通常稱為銀屑病共病（comorbidity）［2］。而銀屑病性關(guān)節(jié)炎是否應(yīng)歸為銀屑病的皮膚外表現(xiàn)或銀屑病的獨(dú)立亞型還是銀屑病的合并癥仍存在爭(zhēng)議。本文分別對(duì)各銀屑病共病及其可能機(jī)制進(jìn)行相關(guān)論述。

一、銀屑病共病

1.心血管疾?。篟eed等［1］1961年提出，銀屑病和動(dòng)脈粥樣硬化、冠脈血管疾病之間的關(guān)系，隨后多項(xiàng)觀察性研究和系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)［3-5］，銀屑病患者心血管疾病的發(fā)生率與其銀屑病疾病嚴(yán)重程度存在劑量效應(yīng)關(guān)系。Gelfand等［6］分析英國(guó)1987—2002年間的全科醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，中重度銀屑病患者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)較輕度銀屑病顯著升高。Picard等［7］通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈疾病患者中銀屑病的發(fā)病率是對(duì)照組的2倍。我國(guó)的一項(xiàng)研究［8］顯示，武漢銀屑病患者心肌梗死的發(fā)病率高于健康對(duì)照組，心肌梗死及心血管危險(xiǎn)因素（如糖尿病、高血壓、高血脂和抽煙等）與銀屑病相關(guān)。

盡管亦有研究［9-10］指出，銀屑病和心血管疾病的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，但多數(shù)的研究采用不同統(tǒng)計(jì)方法、不同程度驗(yàn)證了銀屑病是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心血管危險(xiǎn)因素包括肥胖、吸煙、血脂、高血壓、年齡、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化家族史、糖尿病、胰島素抵抗、高同形半胱氨酸血癥等，這些疾病在重度銀屑病患者發(fā)病率更高。銀屑病與心血管疾病可能存在共同的炎癥通路，炎癥細(xì)胞（Th1、Th17）和促炎因子如白細(xì)胞介素17（IL-17）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等，可導(dǎo)致銀屑病皮損的發(fā)生和動(dòng)脈粥樣斑塊的產(chǎn)生［11］。

高血壓是公認(rèn)的心血管危險(xiǎn)因素，高血壓在銀屑病患者中的發(fā)病率升高［12］，與體質(zhì)指數(shù)（BMI）或其他危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)，且常期高血壓狀態(tài)及長(zhǎng)期使用β受體阻斷劑治療可增加患銀屑病風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。Daudén等［15］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中高血壓的發(fā)病率從8.9%～44.4%（60%為老年人），此外，銀屑病或嚴(yán)重銀屑病患者更容易發(fā)生嚴(yán)重高血壓及難以控制的血壓；嚴(yán)重銀屑病合并高血壓可加重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。可能的病因?qū)W聯(lián)系包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)失調(diào)、內(nèi)皮素1水平上調(diào)、氧化應(yīng)激增加等，氧化應(yīng)激可能損害內(nèi)皮細(xì)胞的血管擴(kuò)張機(jī)制［16］。此外，銀屑病治療藥物（如環(huán)孢素、非甾體類抗炎藥等）可能導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，銀屑病的潛在心理負(fù)擔(dān)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)減少也可能促進(jìn)高血壓的進(jìn)展［12］。

2.糖尿?。恒y屑病患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這種風(fēng)險(xiǎn)隨疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥及合并藥物而改變［17］，胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥的可能性隨銀屑病嚴(yán)重程度的增加而增加，與治療模式或體表面積的影響有關(guān)，而與傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素（如BMI）無(wú)關(guān)［18］。L?nnberg等［19］針對(duì)丹麥雙胞胎人群的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病與2型糖尿病的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，但不存在明確的遺傳易感性。合并銀屑病的糖尿病患者似乎比未合并的患者更需要藥物管理，更易發(fā)生累及微血管和大血管等糖尿病并發(fā)癥［20］。Gyldenl?ve等［21］發(fā)現(xiàn)銀屑病患者中胰島素抵抗的發(fā)病率升高。可能的機(jī)制是，銀屑病系統(tǒng)炎癥環(huán)境（如TNF-α、IL-1、IL-17等）或銀屑病與糖尿病共同的炎癥環(huán)境導(dǎo)致胰島素抵抗進(jìn)而誘發(fā)糖尿病。此外，與代謝綜合征和銀屑病相關(guān)的長(zhǎng)期高水平的游離脂肪酸可能導(dǎo)致脂肪細(xì)胞功能紊亂并抑制胰島素分泌，通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生［22］。

3.肥胖：瑞士一項(xiàng)關(guān)于肥胖與銀屑病關(guān)系的研究納入159 200個(gè)體，隨訪10年發(fā)現(xiàn)，女性銀屑病患者中肥胖的發(fā)生率升高［23］。還有研究發(fā)現(xiàn)，重度銀屑病中肥胖的發(fā)生率高于輕度銀屑?。?4］，35歲以下的患者比65歲以上的患者更易肥胖［25］。一項(xiàng)納入878人、7個(gè)隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述和Meta分析［26］發(fā)現(xiàn)，接受減肥干預(yù)的患者銀屑病面積和嚴(yán)重程度評(píng)分低于對(duì)照組。以上研究提示，肥胖是銀屑病的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以加重銀屑病，同時(shí)減肥干預(yù)可以減輕肥胖銀屑病患者的疾病嚴(yán)重程度。

銀屑病與肥胖的關(guān)聯(lián)可能與脂肪組織及其分泌的炎癥因子相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)［27-28］，白色脂肪組織不僅是鈍性能量?jī)?chǔ)存組織，還是一種重要的內(nèi)分泌器官，其分泌廣泛的可溶性介質(zhì)（IL-6、TNF-α、脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素等）參與免疫、炎癥、代謝和食欲調(diào)節(jié)等。L?nnberg等［19］發(fā)現(xiàn)，銀屑病和肥胖可能存在共同的遺傳背景。

4.血脂代謝異常：重度銀屑病與輕度銀屑病比較，發(fā)生血脂異常的概率更高，提示脂質(zhì)紊亂可能是一種進(jìn)展期銀屑病的危險(xiǎn)因素［18］。研究發(fā)現(xiàn)［29］，銀屑病嚴(yán)重程度評(píng)分與高密度脂蛋白膽固醇外流能力呈負(fù)相關(guān)，高密度脂蛋白膽固醇外流能力與銀屑病患者冠狀動(dòng)脈疾病負(fù)擔(dān)直接相關(guān)［29］。膽固醇外流能力逐漸被認(rèn)為是心血管事件的預(yù)測(cè)因子之一，因此監(jiān)測(cè)銀屑病患者高密度脂蛋白膽固醇外流能力具有重要意義。

5.代謝綜合征：代謝綜合征是一組基于高血壓、胰島素抵抗、超重/肥胖、脂代謝異常、非酒精性脂肪肝［30］等多種表現(xiàn)的綜合征，通常增加心血管危險(xiǎn)因素如凝血增加傾向、微量蛋白尿、高尿酸血癥、血液中的炎癥標(biāo)志物增加（如C反應(yīng)蛋白或IL-6）等的風(fēng)險(xiǎn)［31］。許多研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征和它的獨(dú)立疾病在成人及早發(fā)銀屑病人群中的發(fā)病更高［32］。我國(guó)銀屑病住院患者中代謝綜合癥的發(fā)病率（約14.3%）顯著高于正常人群（約10%）［33］。

銀屑病和代謝綜合征的遺傳易感性和炎癥通路的重疊是二者之間潛在的生物學(xué)關(guān)聯(lián)，多效基因位點(diǎn)（PSORS2-4、CDKAL 1、ApoE4）與銀屑病患者中代謝綜合征的發(fā)病率增加有關(guān)，此外，慢性系統(tǒng)性炎癥通路（Th1和Th17細(xì)胞誘導(dǎo)TNF-α、IL-17等細(xì)胞因子的產(chǎn)生）不僅促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖，還能拮抗胰島素信號(hào)通路，改變脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，從而介導(dǎo)胰島素抵抗和肥胖。

6.慢性腎臟疾病：中重度銀屑病可能是慢性腎功能不全和終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，慢性腎臟疾病的發(fā)病率隨銀屑病疾病嚴(yán)重程度的增加而呈上升趨勢(shì)［34］。Yang等［35］發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別配對(duì)的健康對(duì)照相比，重度銀屑病患者更容易出現(xiàn)腎衰竭，銀屑病患者中微量蛋白尿的發(fā)生率更高。Wan等［36］發(fā)現(xiàn)，中重度銀屑病慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高，而在輕度銀屑病（累及面積小于2%的體表面積）患者中未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。銀屑病患者痛風(fēng)的發(fā)病率升高，痛風(fēng)也是慢性腎功能不全和終末期腎病的危險(xiǎn)因素［37］。因此，在中重度銀屑病患者中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能不全的相關(guān)指標(biāo)，此外，中重度銀屑病患者應(yīng)用腎毒性藥物如環(huán)孢素等時(shí)應(yīng)當(dāng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與療效［38］。

7.惡性腫瘤：銀屑病是一種免疫相關(guān)疾病，一些研究［39-40］發(fā)現(xiàn)，銀屑病可能和淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤）、一些皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。也有研究稱，未發(fā)現(xiàn)早發(fā)銀屑病患者中淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)較健康對(duì)照組增加［41］，銀屑病患者黑素瘤的風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議［40］。

8.自身免疫性疾?。篧u等［42］發(fā)現(xiàn)，銀屑病發(fā)生一些自身免疫性疾病如炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、白癜風(fēng)、慢性蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、艾迪生病、肺纖維化、慢性腎小球腎炎等的風(fēng)險(xiǎn)較健康對(duì)照增加。對(duì)于關(guān)節(jié)病型銀屑病，一些自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，銀屑病合并自身免疫性肝病、橋本氏甲狀腺炎［43］、葡萄膜炎［44］也有報(bào)道。銀屑病患者中克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率是普通人群的3.8～7.5倍［45］，這3種疾病的個(gè)體易感基因都位于16號(hào)染色體的相似區(qū)域，有共同的基因背景和炎癥通路，銀屑病可能與炎癥性腸病特別是克羅恩病的發(fā)病有關(guān)，而與潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［46］。

9.精神、情緒障礙：銀屑病對(duì)患者的身體、情緒等相關(guān)生活質(zhì)量有重要影響，使患者有發(fā)展為情緒障礙的傾向。常見的心理共病包括適應(yīng)障礙、焦慮癥（特別是社交恐懼癥、一般性焦慮癥）、抑郁和軀體形式綜合征、抑郁癥、失去興趣和成癮性疾?。ㄓ绕涫蔷凭珵E用或成癮）。中重度銀屑病患者比健康人更容易出現(xiàn)程度不等的偏頭痛、焦慮綜合癥及社會(huì)適應(yīng)能力受損等癥狀［47］。研究發(fā)現(xiàn)［48］，一些促炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等可致銀屑病發(fā)病，同時(shí)也在抑郁癥中作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮重要作用。嚴(yán)重的心理共病需要相應(yīng)的心理及藥物干預(yù)。生物制劑治療銀屑病后抑郁癥發(fā)病率低于傳統(tǒng)方法治療［49］。

10.其他疾?。涸絹?lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的牙周炎發(fā)病率升高［50］，尼古丁、酒精依賴及阻塞性睡眠呼吸暫停［51］、慢性阻塞性肺?。?2］、骨質(zhì)疏松［53］、帕金森病、乳糜瀉、勃起功能障礙［54］等與銀屑病也存在相關(guān)性。

二、銀屑病與共病的病因?qū)W聯(lián)系

共同的遺傳背景、炎癥通路及環(huán)境因素等是銀屑病患者共病發(fā)病率升高的可能機(jī)制。一方面，銀屑病患者容易有煙癮、酗酒及心理負(fù)擔(dān)，這些是心血管疾病、代謝性疾病的致病因素；另一方面，嚴(yán)重銀屑病患者皮膚及血液中異?；罨腡細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及炎癥因子等升高，也可導(dǎo)致血管動(dòng)脈斑塊形成、脂肪組織炎癥改變及特異性的組織、器官損傷。一些共病間也存在相互聯(lián)系，如高血壓、肥胖、糖尿病是冠心病、心肌梗死等的危險(xiǎn)因素，而肥胖同時(shí)又是糖尿病、非酒精性脂肪肝的危險(xiǎn)因素，系統(tǒng)炎癥狀態(tài)可能解釋這些疾病之間的相互關(guān)聯(lián)，但其具體機(jī)制尚不明確。

三、銀屑病與共病的藥物治療

銀屑病易復(fù)發(fā)的特性導(dǎo)致其系統(tǒng)用藥的持續(xù)性，中重度銀屑病患者長(zhǎng)期服用環(huán)孢素、阿維A、非甾體類抗炎藥等，可通過(guò)影響血壓、血脂代謝等而增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。一方面，系統(tǒng)用藥增加銀屑病共病發(fā)生的概率，阿維A、甲氨蝶呤等通過(guò)影響肝臟代謝而增加非酒精性脂肪肝、肝纖維化等風(fēng)險(xiǎn)，環(huán)孢素的長(zhǎng)期應(yīng)用可增加腎臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，積極控制高血壓、糖尿病、肥胖及銀屑病的治療又可減輕銀屑病共病的風(fēng)險(xiǎn)。生物制劑治療銀屑病起效較快，對(duì)銀屑病共病也有一定影響，研究發(fā)現(xiàn)，TNF抑制劑治療銀屑病可減輕銀屑病患者心血管不良事件、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)［55］，而IL-17抑制劑可誘發(fā)銀屑病患者發(fā)生炎癥性腸?。?6］。一些治療銀屑病共病的藥物對(duì)銀屑病也可能具有正反面的作用，如β受體阻滯劑治療高血壓可能加重銀屑病，而利拉魯肽治療2型糖尿病時(shí)可改善銀屑病患者的皮膚損傷［57］。

患銀屑病共病時(shí)可影響銀屑病的藥物治療。超重可能干擾依據(jù)體重調(diào)整劑量的藥物治療，而肥胖往往與特定的狀態(tài)如代謝綜合征、脂肪肝這些可能增加藥物不良反應(yīng)等因素相關(guān)，可能增加銀屑病患者的心血管危險(xiǎn)［23］。銀屑病患者有肝腎相關(guān)疾病時(shí)，藥物與劑量的選擇需謹(jǐn)慎，避免加重肝腎負(fù)擔(dān)。

四、總結(jié)

銀屑病是一種系統(tǒng)炎癥/免疫介導(dǎo)疾病，盡早發(fā)現(xiàn)與治療其共病對(duì)銀屑病及共病的預(yù)后有益。對(duì)銀屑病患者應(yīng)定期全面評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)銀屑病共病，適時(shí)轉(zhuǎn)診或進(jìn)行多學(xué)科的合作治療。在銀屑病系統(tǒng)治療中密切監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，減少因?yàn)樗幬镆鸬墓膊。芮须S訪。醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)銀屑病患者的健康教育，增加銀屑病患者對(duì)相關(guān)共病的認(rèn)識(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突