阿托品防治兒童青少年近視的研究進展

劉祥 宋姍姍 路雪婧

西醫(yī)關于近視(Myopia)的概念起源于公元前350年[1]，中醫(yī)早在《史記》中即有近視相關概念的記載[2]。國際近視研究學會(IMI)對近視的定義：近視是一種屈光不正，當眼睛調(diào)節(jié)放松時，平行于光軸進入眼睛的光線被聚焦在視網(wǎng)膜前。這通常是由于眼球前后徑過長，也可能是由角膜過度彎曲和(或)晶狀體屈光力增加造成的[3]。2018年人民日報報道我國近視人數(shù)已超4.5億[4]，2019年，據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年全國兒童青少年總體近視率為53.6%，其中小學生為36.0%[5]。預計到2050年，將有一半的世界人口會成為近視患者，近10%世界人口為高度近視患者，由于高度近視人數(shù)的倍增，近視將成為全球永久性失明的主要原因[6]。因此，防治兒童青少年近視，避免近視的發(fā)生甚至發(fā)展成為高度近視，減少視網(wǎng)膜脫離、脈絡膜新生血管、青光眼等并發(fā)癥的發(fā)生，使兒童青少年擁有高質(zhì)量的生活，需要我們積極去探索安全且有效的方法。

近視的發(fā)生發(fā)展主要與遺傳及環(huán)境等因素相關，但其相關機制仍不明確[7-8]。目前防控近視的主要手段為：光學矯正、藥理學、環(huán)境(行為)和外科手術[3]，中醫(yī)的一些手段例如：中藥、針灸等也有在臨床應用[9-10]。其中，使用藥物干預控制近視是目前最有效的[11]。阿托品是目前最受關注的藥物。

1 臨床研究

近視具有復雜性、發(fā)育性、微觀性、隱匿性、進行性、退行性、終身性的特點[12]。在近視已成為全球公共衛(wèi)生問題的嚴峻情況下，隨著對近視更深入的認識，早在上世紀八十年代，已有了阿托品控制兒童青少年近視進展的隨機對照試驗(RCT)[3]。

1.1 低濃度阿托品臨床研究

新加坡的大規(guī)模臨床試驗，即ATOM1和ATOM2，其研究結果顯示1.0%、0.5%、0.1%、0.01%四種濃度的阿托品對近視進展分別有不程度的減少，研究者認為，0.01%的阿托品能在療效和副反應中達到平衡，從而推薦使用0.01%的阿托品作為防治兒童青少年近視的藥物[13]。但由于研究缺乏安慰劑對照組，低濃度阿托品用于臨床受到限制。為了證實低濃度阿托品的療效，此后國內(nèi)外也進行了一些低濃度阿托品的臨床研究和循證醫(yī)學研究，證實低濃度阿托品在不同種族的兒童青少年的近視防治中是有效的并且具有良好的安全性的[14-25]，在印度孟買使用0.01%阿托品防治兒童青少年單純性近視已成為一個共識[25]。其中香港的低濃度阿托品對近視進展的研究(LAMP)，為一雙盲RCT試驗，預計五年完成，目前其第二階段的報告顯示在研究中的三個濃度(0.05%、0.025%、0.01%)的阿托品中，較高濃度的0.05%低濃度阿托品最有效，且其治療效果是0.01%阿托品的兩倍，當然其安全性及停藥后的近視反彈等現(xiàn)象仍需要研究進一步的報告[20]。

1.2 高濃度阿托品臨床研究

即使ATOM系列研究結果因阿托品的不良反應，不推薦使用1%阿托品應用于臨床，但鑒于其有效性，仍有相關臨床研究[26-28]。其中云南省的評價局部使用1%阿托品控制近視的隨機對照研究，為期四年，研究者認為較低濃度阿托品并不能有效預防近視發(fā)展，因此，研究者通過改良1%阿托品使用方案以期達到延緩近視的發(fā)展的研究目的。研究結果表明通過調(diào)整阿托品的使用頻次，使阿托品的眩光、視物模糊等副作用極大減少，且采用漸進的停藥方式，從而沒有出現(xiàn)停藥后的反彈。表明運用改良1%阿托品方案控制兒童青少年近視也是可行的[28]。

1.3 其他相關臨床研究

基于阿托品防治近視的有效性，也有一部分不同濃度阿托品聯(lián)合其他治療方式防治兒童青少年近視的臨床研究，且聯(lián)合應用能達到更好的作用[29-36]。也有研究顯示單純使用阿托品防治近視的效果與單純進行戶外活動或使用角膜塑形鏡防治近視的效果無明顯差別[37-38]。

2 機制研究

對阿托品防治近視機制的研究主要為動物實驗及體外實驗，其中動物實驗主要用雛雞、小鼠、樹鼩、豚鼠、兔等動物建立近視模型，共有兩種模型：形覺剝奪性近視(FDM)和離焦誘導性近視(LIM)。

2.1 阿托品作用部位

在動物模型中，阿托品能在除晶狀體以外的所有其他組織，即角膜、結膜、鞏膜、房水、虹膜、睫狀體、玻璃體和視網(wǎng)膜中檢測到[39]。最開始認為，阿托品是通過緩解睫狀肌的調(diào)節(jié)張力從而達到控制近視的作用，但動物實驗證實阿托品抑制近視的機制與調(diào)節(jié)性機制的關系不大[40]。在近視的病因深入研究的背景下，發(fā)現(xiàn)阿托品在調(diào)節(jié)這些生物學機制中的主要作用靶點為視網(wǎng)膜和鞏膜[11]。

2.2 阿托品的相關作用因子

抗膽堿能藥物是一類能阻斷乙酰膽堿在副交感神經(jīng)和平滑肌結構上的毒蕈堿受體(MRS)的作用的藥物。乙酰膽堿在視網(wǎng)膜發(fā)育中起著重要作用，并調(diào)節(jié)眼睛的生長。阿托品(Atropine)作為一種抗膽堿藥，為M-受體阻斷劑，是可逆的競爭性拮抗劑，它對MRS的五個亞型(MR1-MR5)都具有親和力，因此認為其主要通過MRS發(fā)揮其近視保護作用[11]。多巴胺(dopamine，DA)在近視發(fā)生和發(fā)展過程中有重要的作用，研究表明，DA在動物近視模型中水平會下降，注射DA受體激動劑可以抑制實驗性近視的發(fā)展，阿托品可以刺激動物近視模型中DA的釋放，提示阿托品有可能是通過DA發(fā)揮近視抑制作用[40]。Carr等[41]的體外實驗和Ute等[42]的動物實驗發(fā)現(xiàn)阿托品可通過α2A-腎上腺素能受體(α2A-ADR)刺激多巴胺的釋放，表明阿托品抑制近視的作用可能是通過α2A-ADR。另外也有實驗室數(shù)據(jù)表明γ-氨基丁酸(GABA)、ZENK/EGR-1蛋白、一氧化氮(NO)、鞏膜Ⅰ型膠原蛋白與阿托品抑制近視相關[40]。

3 小結

局部應用阿托品有明顯的不良反應，如眩光、調(diào)節(jié)能力下降、模糊及過敏反應等，且在臨床試驗中有近視反彈的現(xiàn)象，并且這些副作用似乎是濃度依賴性的[3]。目前研究表明，阿托品抑制近視可能不是通過單一部位/途徑發(fā)揮作用的，僅有一個初步認識，其作用確切部位及機制仍需要進一步的研究以明確。另外目前的研究仍不能明確哪種濃度阿托品對防治兒童青少年近視更有效，當前全球的研究熱點仍在低濃度阿托品，有多項的低濃度阿托品的不同濃度(從0.005%到0.05%)的注冊臨床試驗[43-45]。阿托品作為目前最有效的防治近視的藥物，是否可以在低濃度中找到最具有療效和安全性的濃度，在高濃度中找到最合適的治療方案，或者僅將阿托品作為一個輔助療法，依靠其他的手段如養(yǎng)成良好的用眼習慣、光學矯正等來防治兒童青少年近視。