特發(fā)性炎癥性肌病患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練研究進(jìn)展

劉苑菲，張歡

特發(fā)性炎癥性肌病(Idiopathic Inflammatory Myopathy，IIM)是一組以骨骼肌非化膿性炎癥為特征的自身免疫性疾病，主要包括多發(fā)性肌炎、皮肌炎和散發(fā)性包涵體肌炎等多種亞型[1]。主要臨床表現(xiàn)為肌肉力量和耐力降低、肌痛、疲勞，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮，引起不同程度的功能障礙[2-3]。由于嚴(yán)重的骨骼肌無(wú)力和肌肉萎縮，IIM患者的日常生活能力降低、生活質(zhì)量低下[4]。目前關(guān)于IIM的治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈注射人血免疫球蛋白等藥物治療為主[5]。盡管這些藥物治療最初都有良好的效果，但由于長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng)，加上患者肌肉功能的進(jìn)行性減退、合并心肺臟器受累等因素，大多數(shù)患者身體活動(dòng)不足，繼而發(fā)展為持續(xù)性殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[6-7]。基于健康人群劇烈運(yùn)動(dòng)后肌肉組織有炎癥跡象的研究以及擔(dān)心IIM患者疾病惡化，早期研究不鼓勵(lì)I(lǐng)IM患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉[8-9]。但近年許多研究表明，對(duì)IIM患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練，訓(xùn)練后未發(fā)現(xiàn)肌肉損傷的組織學(xué)證據(jù)或反映疾病活動(dòng)度的血清肌酸激酶水平的變化[10-12]。因此，運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練作為IIM患者非藥物治療里的重要方式之一，逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文對(duì)IIM患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的益處

運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練是一種恢復(fù)患者運(yùn)動(dòng)功能的訓(xùn)練方法。諸多研究表明，運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練具有增加肌肉力量、修復(fù)肌肉損傷、提高有氧能力，以及改善健康狀況等多方面的益處[13-18]。運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)提高神經(jīng)肌肉的適應(yīng)性、增加肌肉纖維橫截面積、促進(jìn)肌肉纖維的合成代謝反應(yīng)[13]，因而有助于恢復(fù)肌肉力量，延緩因疾病而造成的肌肉力量損失[14]。在加強(qiáng)血流限制的阻力訓(xùn)練中，研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠引起肌衛(wèi)星細(xì)胞含量的大幅度增加，這可以提高訓(xùn)練肌肉的再生潛力，對(duì)受損肌肉的修復(fù)具有一定作用[15-16]。同時(shí)，以有氧運(yùn)動(dòng)為主的訓(xùn)練可以使與有氧代謝和肌肉蛋白合成的相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，有助于提高機(jī)體的有氧能力，表現(xiàn)為最大攝氧量(VO2max)得到提高[17]。此外，有氧能力的提高也會(huì)影響心血管的適應(yīng)性，對(duì)預(yù)防心肺臟器受累的并發(fā)癥有一定益處[18]。對(duì)于IIM患者，運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練不僅具有上述的潛在作用，還對(duì)降低疾病活動(dòng)度、減少藥物不良反應(yīng)有一定益處。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以增加體內(nèi)的抗炎細(xì)胞因子、減少促炎細(xì)胞因子，使炎癥、纖維化相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)，直接發(fā)揮抗炎作用；或通過(guò)提高最大攝氧量，激活迷走神經(jīng)產(chǎn)生抗炎活性，間接降低疾病活動(dòng)度[13-14]。由于IIM患者長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素治療，容易發(fā)生代謝綜合征和胰島素抵抗[19]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以增加胰島素非依賴性途徑中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4移位，導(dǎo)致骨骼肌葡萄糖攝取增加，從而減少胰島素抵抗，提高β細(xì)胞功能，降低與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2 運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的安全性

運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的安全性是首先需要解決的問(wèn)題，諸多研究者對(duì)處于急性期和穩(wěn)定期的IIM患者分別進(jìn)行了研究。Wallace等[11]對(duì)17例穩(wěn)定期IIM患者進(jìn)行為期12周、每周3次的有氧訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)患者未發(fā)生血清肌酸激酶水平改變和疼痛、疲乏的情況。Munters等[14]對(duì)21例穩(wěn)定期PM/DM(Polymyositis/Dermatomyositis，多發(fā)性肌炎或皮肌炎)患者進(jìn)行12周的耐力訓(xùn)練，通過(guò)比較運(yùn)動(dòng)前后的肌炎損害指數(shù)(Myositis Damage Index，MDI)以及國(guó)際肌炎評(píng)估和臨床研究組6項(xiàng)核心標(biāo)準(zhǔn)，得出干預(yù)組患者的疾病活動(dòng)度有所下降，并且一年后隨訪發(fā)現(xiàn)患者的服藥劑量只有輕微改變[13]。Arnardottir等[21]對(duì)7例穩(wěn)定期IIM患者進(jìn)行12周、每周5次的抗阻訓(xùn)練，訓(xùn)練后患者的肌肉活檢結(jié)果沒(méi)有肌肉炎癥增加以及細(xì)胞因子和黏附分子表達(dá)的跡象，血清肌酸激酶無(wú)變化，內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物EN-4陽(yáng)性的區(qū)域明顯減少。這表明運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練對(duì)于穩(wěn)定期患者來(lái)說(shuō)具有安全性。而另一方面，Alexanderson等[10]對(duì)11例急性期PM/DM患者進(jìn)行阻力訓(xùn)練，通過(guò)血清肌酸激酶水平，肌肉活檢、磁共振成像等途徑，證明沒(méi)有炎癥加重的跡象，只有2例患者分別由于疲勞和疼痛加劇而降低運(yùn)動(dòng)頻率。此后一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，Alexanderson等[22]對(duì)19例急性期PM/DM患者隨訪2年，結(jié)果表明血清肌酸激酶水平和肌肉活檢均未顯示炎癥增加的跡象，除了在運(yùn)動(dòng)剛開(kāi)始時(shí)以及增加運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后出現(xiàn)短期的肌肉酸痛外，其他時(shí)間患者沒(méi)有不適癥狀的主訴。Varjú等[23]將10例急性發(fā)作2～3周后的PM/DM患者和11例穩(wěn)定期患者形成對(duì)照，在持續(xù)3周、每周5 d的力量訓(xùn)練后，干預(yù)組患者均沒(méi)有出現(xiàn)肌肉功能降低和疾病復(fù)發(fā)，這提示在IIM急性發(fā)作后的2～3周即開(kāi)始運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練是安全的。Tiffreau等[24]對(duì)21例近期持續(xù)復(fù)發(fā)的PM患者進(jìn)行4周的綜合訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的血清肌酸激酶和C反應(yīng)蛋白水平與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述研究表明，運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練沒(méi)有使急性期IIM患者的癥狀加重以及疾病活動(dòng)度增強(qiáng)，其對(duì)大多數(shù)急性期IIM患者具有安全性，僅在個(gè)別研究中報(bào)告了個(gè)別病例運(yùn)動(dòng)后疼痛、疲勞的情況[10，22]。

3 運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練內(nèi)容及其效果

近年來(lái)，對(duì)IIM患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的形式多種多樣，包括有氧、力量、耐力等方面的訓(xùn)練，訓(xùn)練時(shí)間為3～12周，一些研究者延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至1年或2年后[13，22]。不同研究對(duì)IIM患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)不盡相同。

3.1有氧運(yùn)動(dòng) 有氧運(yùn)動(dòng)指的是在氧氣充分供應(yīng)的情況下進(jìn)行的體育鍛煉，研究中以原地自行車(chē)運(yùn)動(dòng)和在跑步機(jī)上慢跑為主。Wallace等[11]對(duì)17例IIM患者進(jìn)行12周、每周3次、每次30 min的蹬自行車(chē)運(yùn)動(dòng)，初始運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為60%最大心率，以后每4周增加10%，訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)患者的VO2max提高了17.4%。Oliveira等[19]對(duì)6例DM和1例PM患者進(jìn)行12周、每周2次、每次30～50 min的跑步機(jī)上快走訓(xùn)練，目標(biāo)心率與通氣無(wú)氧閾(VAT)和呼吸代償點(diǎn)(RCP)有關(guān)，訓(xùn)練后患者的VO2max、到達(dá)RCP和VAT時(shí)間分別較基線提高了13.3%、17.6%和25%，表明運(yùn)動(dòng)能顯著提高患者的有氧能力。該研究尚比較了訓(xùn)練前后反映β細(xì)胞功能的參數(shù)，發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)能夠提高β細(xì)胞功能，減少胰島素抵抗，改善機(jī)體代謝狀況。由此可見(jiàn)，IIM患者通過(guò)有氧訓(xùn)練可以提高機(jī)體對(duì)氧的利用能力，延長(zhǎng)有氧代謝供能的時(shí)間，也有助于改善心肺功能，降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

3.2力量訓(xùn)練 力量訓(xùn)練旨在通過(guò)一定的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與重復(fù)次數(shù)，來(lái)增加肌肉圍度、提高肌肉力量，主要包括等張肌力訓(xùn)練以及逐漸遞增負(fù)荷的抗阻運(yùn)動(dòng)[25]。Varjú等[23]對(duì)21例PM/DM患者進(jìn)行3周、每周5次、每次40～60 min的屈伸和等張肌力訓(xùn)練，重復(fù)次數(shù)為個(gè)人最大重復(fù)極限的65%～70%，訓(xùn)練前后使用測(cè)功機(jī)和束帶測(cè)量肌肉力量，發(fā)現(xiàn)患者的近端和遠(yuǎn)端肌力有不同程度的改善，殘疾測(cè)試結(jié)果有顯著提高。J?rgensen等[26]對(duì)22例IIM患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，運(yùn)動(dòng)組患者進(jìn)行12周、每周2次的血流受限阻力訓(xùn)練，使用100 cm寬的充氣袖帶限制下肢肌肉的血液供應(yīng)(袖帶壓力保持在110 mmHg)，再進(jìn)行下肢的屈伸和抬高運(yùn)動(dòng)，而對(duì)照組未進(jìn)行訓(xùn)練，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)組患者的包涵體肌炎功能評(píng)定量表得分更高，提示力量訓(xùn)練能夠緩解因疾病而造成的肌肉力量損失。這些研究表明，力量訓(xùn)練主要提高了IIM患者的肌肉力量，減少殘疾和功能障礙的發(fā)生。

3.3耐力訓(xùn)練 耐力訓(xùn)練通常結(jié)合多種訓(xùn)練模式，持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，以此提高肌肉的抗疲勞能力和恢復(fù)能力。Munters等[13]對(duì)9例PM和12例DM患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)組患者進(jìn)行12周的耐力訓(xùn)練(每次運(yùn)動(dòng)1 h，每周3次，包括30 min踏車(chē)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度從50%VO2max開(kāi)始，在1周內(nèi)逐漸增加至70%VO2max；20 min肌肉耐力訓(xùn)練，伸膝肌在30%～40%最大力量下進(jìn)行)；而對(duì)照組不改變他們的運(yùn)動(dòng)和體力活動(dòng)水平，結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)組的日常生活活動(dòng)能力(ADL)、肌力、VO2max、生活質(zhì)量評(píng)分(SF-36)、疾病活動(dòng)度均得到改善。Tiffreau等[24]對(duì)21例PM患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)組患者進(jìn)行4周的耐力訓(xùn)練(每周7次，包括30 min蹬自行車(chē)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為60%最大心率；在60%最大力量下進(jìn)行的肌力訓(xùn)練，一組10次、一共兩組)，而對(duì)照組在理療師的指導(dǎo)下進(jìn)行每周3次、每次30 min的活動(dòng)。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，運(yùn)動(dòng)組的健康評(píng)估問(wèn)卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)和疼痛水平更低，SF-36中的總體健康和生理職能維度得分更高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究證實(shí)，耐力運(yùn)動(dòng)有助于有氧能力、肌肉功能和健康狀況等多方面的提高。

3.4其他訓(xùn)練 為預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，部分研究中尚設(shè)計(jì)了呼吸肌訓(xùn)練、吞咽訓(xùn)練、關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練等內(nèi)容。Varjú等[23]在研究中對(duì)IIM患者進(jìn)行有效呼吸的指導(dǎo)，讓患者把手放在腹部和胸腔的不同部位感受和調(diào)整，結(jié)果顯示IIM患者的肺活量(FVC)顯著提升，呼吸肌得到鍛煉，這有助于預(yù)防肺功能降低的相關(guān)并發(fā)癥。Tiffreau等[24]通過(guò)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)和拉伸來(lái)訓(xùn)練IIM患者的關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍，并對(duì)有吞咽肌無(wú)力的患者加強(qiáng)了吞咽訓(xùn)練，1年隨訪發(fā)現(xiàn)，這些輔助訓(xùn)練有助于改善IIM患者關(guān)節(jié)僵硬等并發(fā)癥、延緩患者吞咽功能的衰退。上述研究證明，無(wú)論是全身肌群訓(xùn)練，還是吞咽肌和呼吸肌針對(duì)性訓(xùn)練，都具有顯著的訓(xùn)練效果。但在臨床情景下，考慮到患者的病情差異和個(gè)體對(duì)運(yùn)動(dòng)量的耐受能力不同，為保障訓(xùn)練的安全性和有效性，應(yīng)結(jié)合IIM患者疾病狀態(tài)和耐受能力設(shè)計(jì)不同的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練形式。如Alexanderson等[22]研究中，根據(jù)患者功能指數(shù)(Fuction Index，F(xiàn)I)劃分不同的訓(xùn)練內(nèi)容，嚴(yán)重肌肉損傷(FI<總分20%)的患者只能做抗重力運(yùn)動(dòng)，而較輕度損傷的患者接受額外的0.25～2 kg的袖帶訓(xùn)練。Arnardottir等[21]設(shè)計(jì)了中等和簡(jiǎn)單兩種訓(xùn)練級(jí)別，F(xiàn)I得分>38的患者參加中等訓(xùn)練項(xiàng)目，包括肩部活動(dòng)性訓(xùn)練、肩部、臀部、股四頭肌、頸部和軀干肌肉的阻力訓(xùn)練，而簡(jiǎn)單級(jí)別不包括肩部肌肉的阻力訓(xùn)練，并且修改了臀部肌肉的訓(xùn)練。分級(jí)別訓(xùn)練方式更有利于提高訓(xùn)練的安全性，患者也更易于接受。

4 現(xiàn)有研究的局限性及其展望

由于IIM發(fā)病率較低，預(yù)后較差，因此原始研究數(shù)量較少、納入的樣本量不大。但現(xiàn)有研究表明，IIM患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練，對(duì)降低疾病活動(dòng)度、增加肌肉力量、提高有氧能力以及改善健康狀況等均有幫助，但運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的長(zhǎng)期影響尚有待進(jìn)一步研究，患者的長(zhǎng)期依從性問(wèn)題仍有待解決。國(guó)外對(duì)于IIM患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的研究較豐富，且已經(jīng)有少數(shù)長(zhǎng)期隨訪的探究，而我國(guó)在此方面的研究尚不夠充分，今后應(yīng)提高對(duì)IIM患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的關(guān)注度，以促進(jìn)我國(guó)IIM患者的生活質(zhì)量改善和預(yù)后結(jié)局。

4.1運(yùn)動(dòng)跟蹤時(shí)間不長(zhǎng) 由于IIM是一種進(jìn)行性緩慢加重的疾病，部分研究雖然證明了運(yùn)動(dòng)干預(yù)在短期內(nèi)的安全性與有效性，但跟蹤時(shí)間不長(zhǎng)，無(wú)法得出長(zhǎng)期的影響和結(jié)局。目前研究中，對(duì)IIM患者的追蹤隨訪最短為3周[23，27]，最長(zhǎng)達(dá)104周[22]，平均為18.36周。Varjú等[23]對(duì)10例早期康復(fù)和11例慢性穩(wěn)定期PM/DM患者的研究以及Heikkil?等[27]對(duì)22例IIM患者的研究?jī)H持續(xù)3周，隨后沒(méi)有再進(jìn)行追蹤隨訪。Alexanderson等[22，25]對(duì)9例PM/DM患者進(jìn)行7周的力量訓(xùn)練后，又于7年后對(duì)19例PM/DM患者進(jìn)行24周的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至52周、78周和104周。雖然個(gè)別研究延長(zhǎng)了隨訪時(shí)間，但平均來(lái)看，現(xiàn)有研究中運(yùn)動(dòng)跟蹤時(shí)間不長(zhǎng)。由于運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)患者的積極影響無(wú)法在數(shù)周較短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)明顯，因此運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練對(duì)IIM患者的長(zhǎng)期影響尚需更多的研究證實(shí)。

4.2運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)不一致 既往研究對(duì)于IIM患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練效果的評(píng)價(jià)指標(biāo)涉及多個(gè)維度，且不同研究對(duì)于同一維度的評(píng)價(jià)工具也不盡相同。其中以患者功能改善方面為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，以疾病和健康狀況為參考指標(biāo)。評(píng)價(jià)患者功能改善的指標(biāo)主要包括有氧能力、肌肉力量、肌肉功能等方面。在有氧能力方面，測(cè)量指標(biāo)有VO2max[28-31]、用力肺活量(FVC)[11，23]、最大呼氣流量(PEF)[21，27]等。在肌肉力量方面，有峰值等軸扭矩(PIT)[30]、手持式測(cè)力法[31]等方式。在肌肉功能方面，研究者設(shè)計(jì)了不同的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)，如6分鐘步行試驗(yàn)、30秒坐立測(cè)試、10米定時(shí)步行等[11，29，32]。參考指標(biāo)主要包括疾病活動(dòng)度、整體健康水平、疼痛、疲乏等方面。其中研究者評(píng)價(jià)健康水平的量表各有差異，包括生活質(zhì)量簡(jiǎn)表(SF-36)[2，10，13]、健康評(píng)估問(wèn)卷(Health Assessment Questionnaire，HAQ)[14，24，33]、諾丁漢健康簡(jiǎn)表(Nottingham Health Profile，NHP)[22]、兒童生活質(zhì)量量表(Pediatric Quality of Life，PedsQL)[31，34]等。由于評(píng)價(jià)指標(biāo)的不一致，研究之間的異質(zhì)性增大，不利于研究結(jié)果的比較及合成。

4.3患者運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練長(zhǎng)期依從性尚需提高 運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的研究通常持續(xù)幾周或幾個(gè)月的時(shí)間，但對(duì)于IIM患者，運(yùn)動(dòng)鍛煉應(yīng)是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，患者能否堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)疾病發(fā)展和生活質(zhì)量有很大的影響。Munters等[13]對(duì)21例PM/DM患者1年的隨訪顯示，除5次自愿重復(fù)的最大負(fù)荷能夠維持訓(xùn)練后的效果外，其余指標(biāo)均退回基線水平甚至更低，表明患者在12周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后并未長(zhǎng)期堅(jiān)持該水平下的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。Alexanderson等[22]對(duì)19例PM/DM患者進(jìn)行2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然干預(yù)組中每例患者都保持定期散步的習(xí)慣，但僅有5例患者能夠在2年內(nèi)堅(jiān)持每周運(yùn)動(dòng)1～3次(而干預(yù)頻率為每周5次)。因此，IIM患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練的長(zhǎng)期依從性較低是一個(gè)共性問(wèn)題，這往往是因?yàn)榛颊咴谶\(yùn)動(dòng)過(guò)程中感到肌肉酸痛和疲乏、缺乏監(jiān)督等因素[11]。鑒此，可以考慮利用患者身邊的支持系統(tǒng)，如家人、朋友的鼓勵(lì)，起到一定監(jiān)督作用，讓患者出現(xiàn)積極的臨床結(jié)局，以此提高其長(zhǎng)期依從性。