藥物誘發(fā)大皰性類天皰瘡的研究進展

王媛 馮素英

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科，南京210042

大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）是一種好發(fā)于老年人的自身免疫性表皮下水皰病，多數(shù)情況下，病因不明。藥物誘發(fā)BP（drug-induced bullous pemphigoid，DIBP）是指由系統(tǒng)或局部用藥后誘發(fā)的特殊類型BP，常伴有劇烈瘙癢，通常在正常皮膚或紅斑、蕁麻疹樣斑塊的基礎(chǔ)上出現(xiàn)緊張性水皰、大皰，很少累及黏膜，累及黏膜時癥狀較輕。部分患者伴有多形紅斑樣皮損如掌跖部位的靶型損害，皮損酷似大皰性多形紅斑。與一般的BP相比，發(fā)病年齡通常更年輕。DIBP的組織病理、免疫學(xué)特征與經(jīng)典型BP相似，無明顯特異性［1］。按病程通常將DIBP 分為2 型，一型被稱為“DIBP 固有型（DIBP proper）”，是急性自限性疾病，一般停用誘發(fā)藥物后，皮損短期內(nèi)消退；另一型與經(jīng)典的BP 相似，病程更長，皮損較為嚴重，是藥物觸發(fā)的BP（drugtriggered BP）。一般以第一型為主［2］。

自1970年首次報道的柳氮磺吡啶誘發(fā)BP以來［3］，已有50多種藥物被報道與DIBP有關(guān)。系統(tǒng)用藥物包括抗生素、非甾體抗炎藥、水楊酸類、抗高血壓藥、利尿劑、神經(jīng)阻滯劑、抗凝劑等；局部用藥物包括煤焦油、氟尿嘧啶、蒽三酚等［1］。DIBP 患者發(fā)病前可能同時使用了多種藥物，而誘發(fā)潛伏期長短不一，加之不宜進行藥物激發(fā)試驗，因此皮膚科醫(yī)師在臨床中難以及時識別誘發(fā)藥物。近年來，疫苗、二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑、腫瘤壞死因子α（TNF-α）拮抗劑、程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）和程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PDL1）抑制劑等在臨床上廣泛運用，由這些藥物引起的DIBP也不容忽視。

一、疫苗

部分DIBP 與疫苗接種有關(guān)，常見的疫苗包括乙肝、百白破、脊髓灰質(zhì)炎、B型流感嗜血桿菌、肺炎球菌、豬流感疫苗等。接種疫苗引起的BP多發(fā)生在兒童，尤其是1歲以內(nèi)的嬰兒。這種DIBP 潛伏期較短，從24 h 至4 周不等，平均7.5 d。掌跖部位最常受累，常表現(xiàn)為大皰，其次為面部、軀干，很少累及生殖器、口腔黏膜。疫苗引起的嬰兒BP 預(yù)后很好，系統(tǒng)和/或局部外用糖皮質(zhì)激素2 ～6 個月可痊愈，多數(shù)患兒再次接種疫苗時未復(fù)發(fā)，所以認為患兒出現(xiàn)BP并不是再次預(yù)防接種的禁忌證［4-6］。

疫苗誘發(fā)BP 的機制未明。由于基底膜蛋白結(jié)構(gòu)與相關(guān)疫苗之間無相似性，因此由接種疫苗直接產(chǎn)生的抗體不會與基底膜發(fā)生交叉反應(yīng)。有學(xué)者提出［7］，一些遺傳易感個體高水平表達BP 抗原，但無臨床癥狀，呈現(xiàn)亞臨床BP，接種疫苗后激活非特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致基底膜結(jié)構(gòu)損傷，產(chǎn)生抗基底膜特異性抗體，誘發(fā)BP。

二、DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑即列汀類藥物（gliptins），是一類治療2型糖尿病的口服藥物。一項基于大樣本的回顧性研究［8］發(fā)現(xiàn)，服用DDP-4 抑制劑的糖尿病患者中，BP 的發(fā)生率為0.085 9%，顯著高于普通人群的發(fā)生率（0.002 1% ～0.006 6%）。法國的一項對比研究［9］也表明，服用DPP-4 抑制劑使發(fā)生BP 的風險增加，維達列汀是最常見的誘發(fā)藥物。

DDP-4 抑制劑誘發(fā)的BP 潛伏期較長，平均10 個月［9］。臨床多表現(xiàn)為非炎癥性BP，沒有紅斑或輕度紅斑，常出現(xiàn)小水皰，皮損分布較局限［10］。皮損中浸潤的嗜酸性粒細胞較少［11］?？乖砦怀薆P180 NC-16A 域之外，還位于BP180胞外域中段（LAD-1區(qū)域）、BP180羧基端［12］。酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測抗BP180 NC-16A 抗體陽性率約為65.6%，明顯低于一般BP組（82.3%）［8］。治療DDP-4抑制劑所誘發(fā)的BP，需首先停用誘發(fā)藥物，一般停藥數(shù)天（通常少于1周）后皮損可完全緩解，僅給予一般的治療干預(yù)即可［13］。

DPP-4抑制劑誘導(dǎo)BP的機制尚不清楚。DPP-4可在多種皮膚細胞（包括角質(zhì)形成細胞）中表達，參與細胞因子的產(chǎn)生、組織分化和膠原代謝。DPP-4 抑制劑具有潛在生物多能性，能夠修飾和改變有遺傳易感性患者的免疫應(yīng)答，還可能改變表皮基底膜的抗原性。DPP-4抑制劑雖不具有明膠酶活性，但有潛在抗纖維化的作用，且可抗角質(zhì)形成細胞增殖。因此，它可能在膠原代謝中發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致BP［1］。

三、TNF-α拮抗劑

TNF-α 是由巨噬細胞、肥大細胞和激活的Th 細胞分泌的一種致炎因子，參與系統(tǒng)性炎癥過程。TNF-α 拮抗劑類藥物被廣泛用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強直性脊柱炎、克羅恩病等炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)［14］，TNF-α 在BP 的發(fā)病中起重要作用，BP患者的血清和皰液中TNF-α水平異常升高，血清中TNF-α 水平與疾病的嚴重程度和皮損數(shù)量有關(guān)。采用TNF-α拮抗劑治療BP，尤其是合并銀屑病的患者中，兩種疾病均能得以改善［15］。然而，使用TNF-α拮抗劑亦有可能誘發(fā)一些自身免疫性疾病，近年來不斷有報道稱［16-18］，在應(yīng)用TNF-α拮抗劑如依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗等后出現(xiàn)BP。據(jù)報道，短期或長期使用TNF-α拮抗劑都可能誘發(fā)BP，1 例銀屑病患者使用依法利珠單抗治療6 周后出現(xiàn)大皰、水皰［19］，另外2 例類風濕性關(guān)節(jié)炎患者各自使用依那西普治療2年、阿達木單抗治療3年后才出現(xiàn)BP［17，20］。此類患者在停用誘發(fā)藥物，并給予系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療后皮損明顯改善［1］。

TNF-α 拮抗劑對Th1 和Th2 細胞歸巢的調(diào)節(jié)可解釋其既能治療又能誘發(fā)BP的現(xiàn)象。Liu等［21］研究了TNF-α對嗜酸性粒細胞的影響發(fā)現(xiàn)，這些細胞根據(jù)微環(huán)境特別是干擾素γ（INF-γ）、白細胞介素4（IL-4）水平的不同，可產(chǎn)生大量的Th1、Th2趨化因子，TNF-α和INF-γ的結(jié)合可以誘導(dǎo)分泌CXCL9、CXCL10 和Th1 趨化因子，而TNF-α 和IL-4 的結(jié)合可以導(dǎo)致CCL12、CCL22和Th2趨化因子的分泌。這可解釋抗TNF-α藥物在血清INF-γ濃度升高的慢性炎癥性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病中可抑制Th1 反應(yīng)，在血清INF-γ濃度很低的Th2 優(yōu)勢型疾病如BP 或特應(yīng)性皮炎等疾病中又可抑制Th2反應(yīng)［17］。TNF-α 拮抗劑即可治療又可誘發(fā)自身免疫性大皰病，這主要取決于患者的免疫背景尤其是體內(nèi)INF-γ、IL-4水平。

四、PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑是癌癥治療中的一項重大突破，這類藥物在轉(zhuǎn)移性黑素瘤、晚期實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤中取得了顯著療效。但在治療過程中常會引起免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAE），其中包括BP［22］。一項大樣本回顧性研究［23］發(fā)現(xiàn)，使用PD-1/PDL1抑制劑抗癌治療的853例患者中9例（1%）出現(xiàn)大皰樣皮疹，其中BP 7例，線狀I(lǐng)gA大皰性皮病1例，大皰性苔蘚樣皮炎1例，潛伏期2周至20個月，平均6.25個月。PD-1/PD-L1抑制劑誘發(fā)的BP，主要臨床特點是頑固性瘙癢，通常先于或與BP 同時出現(xiàn)，使用派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）出現(xiàn)瘙癢的平均時間分別為19 周、21 周，而水皰通常在用藥6 ～8個月后才出現(xiàn)，還有一部分患者為非大皰性BP，使用1 ～1.5 年都未出現(xiàn)水皰［24］。這類DIBP 的抗BP180 自身抗體在水皰形成前甚至瘙癢階段就可存在［25］。因此，在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，若出現(xiàn)持續(xù)性且不斷加重的瘙癢，應(yīng)盡早做相關(guān)免疫學(xué)檢查，評估是否為BP的前期癥狀或非大皰性BP，給予治療［24-25］。

Lopez 等［24］綜述了此類DIBP 的研究進展，21 例患者中16例需停用誘發(fā)藥，其余5例給予BP治療的同時繼續(xù)使用PD-1/PD-L1抑制劑，有4例患者在停用免疫療法長達1年的時間內(nèi)，仍有新發(fā)水皰出現(xiàn)。這種停用PD-1/PD-L1 抑制劑后仍出現(xiàn)新發(fā)水皰的現(xiàn)象，可能因體內(nèi)抗腫瘤反應(yīng)仍持續(xù)存在，這種持續(xù)的免疫激活狀態(tài)導(dǎo)致了BP 長時間不愈［25］。另一項研究［23］表明，PD-1/PD-L1抑制劑所誘發(fā)的BP患者需要暫時或者完全停用免疫療法，影響癌癥治療，該研究中一半的患者需要完全停藥，停藥平均11.75周（8 ～16周）皮損消退，另一半患者在暫時停藥平均4.75周（2 ～8周），皮損消退，在給予BP 治療的情況下，恢復(fù)PD-1/PD-L1抑制劑抗癌治療。此類DIBP的治療以系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素為主，盡快控制病情，鑒于皮損具有持續(xù)、復(fù)發(fā)性，超過一半的患者需維持治療。

五、結(jié)語

單從臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、免疫學(xué)特征上，DIBP很難與經(jīng)典的BP 相鑒別，應(yīng)警惕藥物誘發(fā)的可能性，特別是DPP-4 抑制劑、TNF-α 拮抗劑和PD-1/PD-L1 抑制劑等新型藥物。對于TNF-α拮抗劑的使用，應(yīng)注意其既可用于BP治療，也可誘發(fā)BP。對于發(fā)生在兒童尤其是在嬰兒期的BP，應(yīng)排除是否由注射疫苗所致。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突