結(jié)膜松弛癥病因病機(jī)及中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展

王亞卉，許愿，李青松

結(jié)膜松弛癥（conjunctivochalasis，CCh)又稱球結(jié)膜松弛綜合癥，是過度松弛的球結(jié)膜堆積在眼球與下瞼緣、內(nèi)外眥之間形成皺褶引起的眼表淚液學(xué)的異常，患者常出現(xiàn)眼部干澀、異物感、淚溢等，嚴(yán)重者伴有刺痛、燒灼感、角膜潰瘍和結(jié)膜下出血[1]。隨著人們對(duì)視覺質(zhì)量要求的提高，眼科醫(yī)師對(duì)該病的探索越來越深入，本文將在其病因、發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療方面展開綜述，以為本病的治療提供新的思路與方法。

1 臨床流行病學(xué)研究

無(wú)論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)的研究都顯示本病與年齡呈正相關(guān)。在國(guó)外，日本學(xué)者M(jìn)imura 與美國(guó)學(xué)者Gumus 均證實(shí)CCh的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)呈明顯增加的趨勢(shì)[2-3]。在國(guó)內(nèi)，李青松等[4-5]大量的調(diào)查研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本病與年齡的密切相關(guān)性，張興儒[6]在對(duì)60 歲以上的人群調(diào)查研究中進(jìn)一步證實(shí)了年齡與CCh 發(fā)病之間的正相關(guān)性。綜上，CCh 的高發(fā)病率已經(jīng)引起了眼科研究者的重視，對(duì)其更加深入的探索則至關(guān)重要。

2 結(jié)膜松弛癥的的病因病機(jī)

2.1 病因

CCh 的發(fā)病原因復(fù)雜多樣，其中氧化應(yīng)激、紫外線、干眼、下瞼緣張力增高等都可能是導(dǎo)致CCh 發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

2.1.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡，隨著年齡的增加，體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)明顯減弱，因此老年人的角結(jié)膜更易遭受氧化應(yīng)激的損傷[7-8]。CCh 是一種年齡相關(guān)性的眼表疾病，氧化應(yīng)激是其主要的致病因素之一[9-10]，抗氧化可能是治療CCh 的有效方式，但目前尚未應(yīng)用于臨床。

2.1.2 紫外線 太陽(yáng)光中的紫外線A 與紫外線B 是一種非常顯著的環(huán)境因子，人眼暴露在外最易受到影響。據(jù)報(bào)道波長(zhǎng)在380～400 nm 之間的紫外線在太陽(yáng)譜系中最為豐富，其危害眼健康進(jìn)而引發(fā)各種眼科疾病，累計(jì)的紫外線輻射可能導(dǎo)致CCh 發(fā)病率的增加[11]，但其具體作用機(jī)制有待深入研究。

2.1.3 干眼CCh 與干眼存在著一定的關(guān)聯(lián)，一方面，CCh 的發(fā)生加重淚膜的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致干眼，另一方面，干眼的炎性反應(yīng)加重結(jié)膜松弛，二者之間相互影響[12]，因此在干眼患者中則更易發(fā)現(xiàn)CCh。

2.1.4 下瞼緣張力增高 下瞼緣張力增高也是CCh 發(fā)病的關(guān)鍵誘因之一，臨床主要表現(xiàn)為下瞼緣向眼球方向卷曲，且在下方球結(jié)膜可以觀察到明顯的推壓痕跡[13]。因此下瞼緣張力減弱術(shù)也是治療CCh 的關(guān)鍵之一。

2.1.5 其他CCh 還與佩戴角膜接觸鏡、屈光不正等有一定的相關(guān)性[14-15]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病中CCh 的發(fā)病率高達(dá)88%，Ehlers-Danlos 綜合征中也描述了有關(guān)CCh 的發(fā)生[16-17]。

2.2 發(fā)病機(jī)制

2.2.1 炎性反應(yīng) 目前認(rèn)為炎性反應(yīng)是CCh 的主要發(fā)病機(jī)制，研究證實(shí)CCh 患者淚液中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-8 較正常對(duì)照組淚液中的含量明顯增高[18]，同時(shí)其特有的炎性反應(yīng)蛋白ALAG、S100-A9 及松弛結(jié)膜組織中的抑制炎癥因子TSG-6、PTX3 均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[19-20]。炎性反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，既往研究發(fā)現(xiàn)CCh 患者松弛結(jié)膜組織中Bax 的表達(dá)增高，調(diào)控細(xì)胞凋亡的Bcl-2/Bax 基因比例明顯失衡，炎癥與凋亡共同參與了CCh 的發(fā)生發(fā)展[21]。在信號(hào)通路的研究方面研究發(fā)現(xiàn)CCh 結(jié)膜成纖維細(xì)胞中存在p38MAPK、ERK1/2、JNK 通路的活化[22]，且最新研究認(rèn)為杞精明目湯顆粒劑及藥物血清能夠抑制結(jié)膜成纖維細(xì)胞MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白的活性表達(dá)[23-24]，靶向調(diào)控該通路是一種新的抗炎思路與方法。

2.2.2 細(xì)胞外基質(zhì)降解CCh 的發(fā)生與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）代謝失衡密切相關(guān)，CCh 結(jié)膜成纖維細(xì)胞中MMP-1，MMP-3 的表達(dá)明顯增加，而TIMPs 水平保持正常，MMPs/TIMPs 平衡的改變促使結(jié)膜下結(jié)締組織和Tenon囊中彈性纖維和膠原降解，導(dǎo)致冗余結(jié)膜出現(xiàn)[25]，因此調(diào)控ECM 代謝平衡是治療CCh 的關(guān)鍵。其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1/Smads 是調(diào)控ECM 代謝、轉(zhuǎn)歸、平衡的主要信號(hào)通路[26]，CCh結(jié)膜成纖維細(xì)胞ECM 代謝失衡是否與該通路調(diào)控異常有關(guān)，可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探索，進(jìn)而為靶向調(diào)控CCh 成纖維細(xì)胞ECM的代謝平衡提供新的理論基礎(chǔ)。

2.2.3 淚膜不穩(wěn)定性 淚膜穩(wěn)定性是維持眼表健康的基礎(chǔ)，研究證實(shí)CCh 患者松弛結(jié)膜組織中黏蛋白5AC 表達(dá)的改變導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，從而激活炎癥反應(yīng)，引起眼表上皮細(xì)胞凋亡以及杯狀細(xì)胞數(shù)量下降，這些病理改變又可誘導(dǎo)黏蛋白進(jìn)一步改變，繼而形成惡性循環(huán)，加重結(jié)膜松弛，此外，松弛結(jié)膜組織引起患者淚液半月板撕裂和淚液清除障礙，致使淚膜不穩(wěn)定[27-28]。二者之間相互影響，因而維持淚膜穩(wěn)定性需要貫穿于CCh 治療過程的始終。

2.3 中醫(yī)病因病機(jī)

肝腎陰虛貫穿于CCh 發(fā)生發(fā)展的全過程[1]：肝開竅于目，肝脈連目系，肝氣通于目，淚為肝之液，肝陰不足，目失濡養(yǎng)可致眼干澀不適；腎為水臟，主津液，腎陰不足則目外少潤(rùn)澤之水，內(nèi)缺充養(yǎng)之液，雙目干澀，最終引起結(jié)膜松弛。

3 結(jié)膜松弛癥的診斷

根據(jù)張興儒[29]提出的診斷依據(jù)，目前臨床上主要分為3點(diǎn)：（1）患者有干澀、異物感、溢淚等癥狀；（2）裂隙燈檢查松弛球結(jié)膜堆積在眼球與下瞼緣、內(nèi)眥部、外眥部之間；（3）淚膜不穩(wěn)定、淚河殘缺、淚液清除延緩等淚液動(dòng)力學(xué)導(dǎo)常。

臨床上結(jié)膜松弛癥可分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[30]：Ⅰ級(jí) 患者無(wú)結(jié)膜松弛引起的淚溢、異物感、干澀等相關(guān)癥狀；Ⅱ級(jí) 患者有結(jié)膜松弛引起的淚溢或異物感或干澀等相關(guān)癥狀之一；Ⅲ級(jí)患者常有結(jié)膜松弛引起的淚溢、異物感、干澀等相關(guān)癥狀；Ⅳ級(jí) 患者在結(jié)膜松弛引起的淚溢、異物感、干澀常見癥狀外,伴有刺痛感、灼痛感等相關(guān)癥狀，困擾患者生活。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CCh 屬于“白澀癥”范疇，中醫(yī)根據(jù)其臨床表現(xiàn)作出診斷[31]：眼內(nèi)干澀不爽、雙目頻眨、羞明畏光、久視后諸癥加劇。肝腎陰虛證：伴有口干少津、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜寐多夢(mèng)等，舌紅、苔薄、脈細(xì)。臨床患者中以老年患者居多，肝腎陰虛證型最常見，這與西醫(yī)研究中的“本病與年齡密切相關(guān)”一致，可見中醫(yī)與西醫(yī)是統(tǒng)一的。

4 結(jié)膜松弛癥的治療

治療CCh 的主要目的在于改善其眼表微環(huán)境及清除炎癥反應(yīng)，以減輕患者眼部刺激癥狀，提高患者的視覺質(zhì)量。

4.1 保守治療

Ⅰ～Ⅱ級(jí)CCh 在臨床上最為常見，張揚(yáng)等[32-33]用普拉洛芬局部抗炎滴眼治療Ⅰ、Ⅱ級(jí)CCh 后，發(fā)現(xiàn)能夠明顯改善患者的眼表不適癥狀，貝復(fù)舒治療CCh 亦有明顯的療效。王金華等[34]采用人工淚液治療CCh，發(fā)現(xiàn)其對(duì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)CCh 的保守治療療效顯著。可見采用抗生素滴眼液、重組堿性生長(zhǎng)因子、人工淚液等保守治療方法對(duì)CCh 都有一定的療效。這些治療方式均可適當(dāng)緩解患者眼部不適癥狀，但其具體療效及相關(guān)機(jī)制的研究缺乏，需要眼科研究者進(jìn)一步探索。

4.2 手術(shù)治療

對(duì)于Ⅲ～Ⅳ級(jí)CCh 的治療，目前首選為手術(shù)切除。其方式主要包括結(jié)膜新月形切除術(shù)、結(jié)膜切除聯(lián)合羊膜移植術(shù)、角膜緣結(jié)膜梯形切除術(shù)、結(jié)膜縫線固定及下瞼緣張力減弱術(shù)等[35-36]，目前在臨床上已經(jīng)得到了廣泛的運(yùn)用，能夠明顯改善CCh 患者眼部不適癥狀，但同時(shí)會(huì)帶來術(shù)后縫線相關(guān)不適癥狀。此外，結(jié)膜燒灼如雙極電凝術(shù)的主要目的在于使多余結(jié)膜收縮，可用于中度CCh 的治療，但會(huì)導(dǎo)致瘢痕形成，存在一定的缺陷。以上手術(shù)方法對(duì)于治療CCh 各有優(yōu)缺點(diǎn)，并不是一勞永逸的治療方式，需要更進(jìn)一步的研究。

綜上，無(wú)論是局部治療還是手術(shù)切除，都存在一定的缺陷，手術(shù)治療主要針對(duì)重度CCh 患者，但臨床上以輕度CCh最為常見，且西醫(yī)局部治療存在一定的局限性。

4.3 中醫(yī)治療

4.3.1 中醫(yī)內(nèi)治法 目前臨床中口服中藥治療CCh 有一定的臨床意義。有研究[37]發(fā)現(xiàn)肝腎陰虛型CCh 患者口服中藥杞精明目湯后，其相關(guān)的癥狀得到了明顯改善。此外，胡德富等[38]采用桃紅四物湯加減以活血化瘀，全方益氣養(yǎng)陰，活血利水，化瘀行滯，取得了明顯的療效，且對(duì)于老年人脈道瘀滯所致的CCh 尤為適用。以上充分利用中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，從本源上治療CCh，但其具體作用機(jī)制及相關(guān)臨床療效的研究缺乏，需要更加深入的探索。

4.3.2 中醫(yī)外治法 與手術(shù)及滴眼液治療相比，針刺、艾灸、眼周按摩等中醫(yī)外治法，可以避免對(duì)眼組織及眼表微環(huán)境的損傷。在CCh 的臨床治療方面缺乏研究，可加以探索，以為CCh 的治療提供更加有效的輔助治療方式。（1）針刺：中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CCh 和干眼同屬于“白澀癥”范疇，淚膜不穩(wěn)定亦是CCh發(fā)病的主要機(jī)制之一，有研究[39]認(rèn)為針灸治療干眼安全可靠，可促進(jìn)淚液分泌，維持淚膜穩(wěn)定性，最新文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)睛明、攢竹、瞳子髎、太陽(yáng)、絲竹空等眼周穴為治療干眼的常用穴位，且療效顯著[40]。因此，筆者推斷針灸可能對(duì)于CCh 的治療有一定的療效，但尚未應(yīng)用于臨床，需要眼科研究者進(jìn)一步努力探索；（2）艾灸：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[41]認(rèn)為，艾灸能夠有效提高中樞興奮性，對(duì)免疫有雙向調(diào)節(jié)效果。針刺配合艾灸的治療方式目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療干眼，CCh 與干眼密切相關(guān)，因此艾灸配合針刺療法可在CCh 的臨床治療過程中試用；（3）按摩及其他：中藥熱敷是臨床上一種有效的物理治療方式，胡德富等[38]在中西醫(yī)結(jié)合治療CCh 的研究中，口服中藥基本方后采用藥渣紗布包敷患眼20 min，再局部按摩進(jìn)一步促進(jìn)血液循環(huán)，發(fā)現(xiàn)患者癥狀明顯減輕。除此之外，推拿按摩在治療干眼中有一定的療效[42-43]，而熱敷及按摩等方法對(duì)治療CCh 是否有療效還需進(jìn)一步研究。其它聯(lián)合治療，如中藥內(nèi)服與中藥外熏聯(lián)合運(yùn)用、中藥熏蒸與穴位按摩聯(lián)合運(yùn)用，中藥內(nèi)服與針灸治療聯(lián)合運(yùn)用等，已成為治療眼表疾病的一種趨勢(shì)，對(duì)于CCh 患者的眼表不適癥狀嚴(yán)重影響視覺質(zhì)量，這些聯(lián)合治療的方式可能是一個(gè)很好的思路。

4.4 中西醫(yī)結(jié)合治療

由于CCh 的治療還缺乏非常有效的方式，手術(shù)切除存在諸多并發(fā)癥，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療可能是目前較好方式，可以利用中醫(yī)及西醫(yī)的優(yōu)缺點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。項(xiàng)敏鴻等[44]在西藥人工淚液常規(guī)療法的基礎(chǔ)上結(jié)合養(yǎng)陰生津法的杞精明目湯治療CCh，可以穩(wěn)定淚膜，促進(jìn)淚液分泌，改善淚液中的粘蛋白，促進(jìn)眼表組織的修復(fù)，療效明顯優(yōu)于單純的人工淚液治療組。另外，張柳等[45]在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上口服中成藥復(fù)明片治療CCh 伴干眼的患者，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療組的治療效果在淚膜破裂時(shí)間、角膜熒光素染色評(píng)分、淚液分泌試驗(yàn)、瞼脂性狀評(píng)分、眼部癥狀評(píng)價(jià)評(píng)分及治療有效率優(yōu)于西醫(yī)組(P＜0.05)。說明中西醫(yī)結(jié)合治療CCh 有一定的優(yōu)勢(shì)。

5 小結(jié)與展望

CCh 是一種年齡相關(guān)性的眼表疾病，近年來患病率日益增加，本病的治療方式比較局限，手術(shù)切除是Ⅲ～Ⅳ級(jí)CCh 的主要治療方式，而臨床上最為常見的Ⅰ～Ⅱ級(jí)CCh 缺乏有效的治療方式。中藥內(nèi)服有一定的療效，中醫(yī)外治及針灸等輔助治療方法已廣泛應(yīng)用于眼表疾病，然而在CCh 的研究方面則至今缺乏。中西醫(yī)結(jié)合治療方法療效顯著高于單一治療，可作為一個(gè)新的切入點(diǎn)，深入探索有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。