米卡芬凈單藥或聯(lián)合治療肺孢菌肺炎7例療效及安全性分析

張宏英 鐘艷芬 劉敬娥 毛雅云 李紅艷 王新航 翁 恒

(福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福州肺科醫(yī)院呼吸科，福州 350008)

肺孢菌肺炎(PCP,Pneumocystiscariniipneumonia)是由耶氏(早前稱為卡氏)肺孢子菌引起的一種機(jī)會性感染性真菌性肺病。復(fù)方磺胺甲噁唑/甲氧嘧啶(SMZ/TMP)由于價格低廉、療效確切是PCP治療的一線用藥，但其胃腸道副作用大，肝腎功能損害和骨髓毒性等原因，有時導(dǎo)致治療失敗。近年來有棘白菌素類單藥或聯(lián)合用于PCP的初始治療或挽救治療成功的報道[1-2]，不良反應(yīng)少，耐受性好。米卡芬凈治療PCP的文獻(xiàn)未見報道。本文回顧性分析了7例確診肺孢菌肺炎患者單藥或聯(lián)合使用米卡芬凈治療的療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例選擇 福建省福州肺科醫(yī)院2016年1月1日～2018年6月1日間入院并確診為肺孢菌肺炎，治療過程中使用了米卡芬凈至少2周以上的病例7例，收集診療過程相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行療效及安全性分析。

診斷標(biāo)準(zhǔn) 艾滋病參照 2011 年衛(wèi)生部 《艾滋病診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。PCP 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照既往文獻(xiàn)[4]。

1.2 方法

復(fù)方磺胺甲噁唑/甲氧嘧啶(SMZ/TMP)抗PCP治療劑量為SMZ 75～100 mg·kg-1·d-1，TMP 15～20 mg ·kg-1·d-1。米卡芬凈(批準(zhǔn)文號：H20130561，商品名：米開明，產(chǎn)品規(guī)格：50 mg)用法為第1天150 mg溶于生理鹽水或葡萄糖注射液，第2天起100 mg，靜脈滴注時間不少于1 h。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況

男5例，均有吸煙史，女2例，年齡28～86歲，平均54歲。5例出現(xiàn)發(fā)熱，7例氣促，咳嗽6例，咳嗽、氣促、發(fā)熱三聯(lián)癥同時存在4例。疾病譜方面艾滋病2例(其中1例為同性戀)，食管癌放化療后1例，淋巴瘤放化療后2例，間質(zhì)性肺病長期使用激素1例，2例合并乙型肝炎，合并肺部混合感染2例，無基礎(chǔ)疾病1例。(詳見表1)。

2.2 實驗室檢查

病例2的CD4/CD8比值為2.63、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)2.38×109/L，其余6例CD4/CD8比值均低于1、外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)均低于正常值。B型腦鈉肽升高2例，輕度升高。C反應(yīng)蛋白升高4例，紅細(xì)胞沉降率升高4例，呼吸衰竭6例，氧合指數(shù)平均194。乳酸脫氫酶升高5例。7例白細(xì)胞計數(shù)、降鈣素原均正常?？筆CP治療前有1例存在肝功能異常，7例腎功能均正常，低蛋白血癥4例。7例胸部CT均表現(xiàn)為雙肺彌漫磨玻璃影，部分病例伴小葉間隔增厚、馬賽克征。

2.3 診斷

4例行纖支鏡檢查，其中3例氣管鏡病理活檢確診，1例支氣管肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌的包囊，3例誘導(dǎo)痰發(fā)現(xiàn)肺孢子菌的包囊。

2.4 治療

7例確診后均使用了復(fù)方磺胺甲噁唑/甲氧嘧啶(SMZ/TMP)抗PCP治療。病例1因為病情進(jìn)展迅速、進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣，在SMZ/TMP使用第6天后聯(lián)合米卡芬凈，并在第11天由于Ⅳ度的骨髓抑制停用SMZ/TMP，改為克林霉素靜滴。病例2口服SMZ/TMP僅一餐即因嚴(yán)重的惡心、嘔吐停用，改為米卡芬凈150 mg靜滴，每日1次。病例3因為SMZ/TMP過敏致皮疹改為米卡芬凈。病例4因為肝功能損害加重，在SMZ/TMP治療第5天時予減半量并加用米卡芬凈，但在第13天出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制予停用。病例5由于病情重，考慮可能合并肺部念珠菌感染，初始治療即聯(lián)合使用SMZ/TMP和米卡芬凈。病例6由于無法耐受的胃腸道反應(yīng)、SMZ/TMP使用1d后即停藥改為米卡芬凈聯(lián)合克林霉素。病例7由于病情重、不能排除合并肺部其他真菌感染，初始即SMZ/TMP聯(lián)合米卡芬凈，但在治療14 d時出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制予停用SMZ/TMP。病例1、3、4、5、7尚使用甲潑尼龍，平均日劑量為56 mg。病例1在診治過程中尚使用過磷酸奧司他韋。

2.5 療效

死亡1例，死于多臟器功能衰竭。病例5因呼吸衰竭加重合并消化道出血、靜脈血栓，家屬放棄治療。其余5例均臨床痊愈出院。

2.6 安全性

痊愈的5例患者未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，無皮疹、惡心、嘔吐發(fā)生，原來口服SMZ/TMP所致的肝功能損害、骨髓抑制經(jīng)過相應(yīng)處理也都得到恢復(fù)，患者對藥物耐受良好。死亡的病例1原有的骨髓抑制在更換米卡芬凈后未加重，惡化的病例5未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

表1 7例患者的臨床資料匯總

3 討 論

PCP常常發(fā)生于免疫功能低下患者的肺部機(jī)會性感染。一份meta分析[5]結(jié)果提示在867例非HIV的PCP潛在基礎(chǔ)疾病中，血液系統(tǒng)惡性腫瘤最常見，占29.1%，自身免疫性疾病20.1%，器官或骨髓移植占14%，實體瘤6%。本文7例患者有2例為HIV，3例為惡性腫瘤放化療后，1例長期使用激素，均有危險因素存在，但尚有1例為免疫功能正常宿主[6]，實屬少見，需特別警惕。

非HIV患者出現(xiàn)PCP其臨床表現(xiàn)與HIV患者相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱(85.7%)、咳嗽(57.6%)、呼吸困難(78.6%)，但僅44.6%患者同時出現(xiàn)以上三聯(lián)癥[7]。非HIV的PCP死亡率較高，達(dá)30.6%～68.8%[5]，可能與該病臨床特征不典型、容易延誤診斷有關(guān)。本文死亡1例、惡化1例的患者均為非HIV患者，因此加強(qiáng)對該病的認(rèn)識，尤其是提高其影像學(xué)的早期辨識非常重要，據(jù)統(tǒng)計住院患者中只有28.6%胸片提示有異常[8]。對于不明原因發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難患者無論其胸片是否正常，都應(yīng)及時進(jìn)行高分辨CT掃描，如果發(fā)現(xiàn)肺部影像呈間質(zhì)性改變、對稱性磨玻璃影、新發(fā)肺氣囊及馬賽克征[9]，部分患者可能合并胸腔積液[10]，抗感染治療效果不理想，結(jié)合臨床癥狀即應(yīng)警惕PCP可能。早發(fā)現(xiàn)早治療對患者的預(yù)后尤其重要[8]，另外年齡、合并呼吸衰竭、實體瘤、合并感染、低蛋白血癥、高乳酸脫氫酶血癥等可能是肺孢菌肺炎患者預(yù)后不良的危險因素[5]，本文有6例患者合并呼吸衰竭，2例合并肺部感染，乳酸脫氫酶升高5例，在治療過程中，經(jīng)及時更換治療方案，5例得以痊愈。

對于PCP的治療，SMZ/TMP由于價格低廉、療效確切仍是PCP治療的一線用藥，但其副作用大并且可能存在耐藥，致部分初始治療失敗?？ú捶覂艚暧糜诳筆CP治療的文獻(xiàn)時有報道，如因無法耐受SMZ/TMP不良反應(yīng)的而使用卡泊芬凈[11]、SMZ/TMP治療失敗改為卡泊芬凈[2]、SMZ/TMP過敏改為卡泊芬凈聯(lián)合克林霉素[12]、因病情危重初始即卡泊芬凈聯(lián)合SMZ/TMP[13]。以上報道文獻(xiàn)病例數(shù)雖然不多，但說明了棘白菌素類用于PCP的治療有一定的前景。本文7例患者初始治療均使用了SMZ/TMP，但6例出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、過敏、肝功能損害等不良反應(yīng)。因此在PCP治療過程中，替代的藥物往往不可避免。

米卡芬凈是新型棘白菌素類脂肽，用于PCP治療的文獻(xiàn)未見報道。與卡泊芬凈分子結(jié)構(gòu)相似，米卡芬凈可以抑制真菌細(xì)胞壁合成，因此用于肺孢菌肺炎的治療有可行性。根據(jù)文獻(xiàn)報道[14]，二者抗真菌治療療效及不良反應(yīng)相當(dāng)，但是米卡芬凈首劑無需加量，且經(jīng)濟(jì)成本米卡芬凈更具優(yōu)勢。由于本院棘白菌素類藥物只有米卡芬凈，故選用此藥，并總結(jié)臨床使用心得。米卡芬凈藥代動力學(xué)呈線性特征，用藥劑量及療程需個體化，考慮本組患者病情危重、需提高肺泡細(xì)胞藥物濃度，給予首劑150 mg，之后100 mg序貫。本文7例患者抗PCP中，由于不能耐受SMZ/TMP，最后單藥使用米卡芬凈的有4例，2例改為米卡芬凈聯(lián)合克林霉素，米卡芬凈療程14～36 d，用藥過程耐受性好。7例患者有6例出現(xiàn)呼吸衰竭，病情都比較危重，但最后有5例得以痊愈，提示米卡芬凈治療PCP有很好的前景，對于不能耐受SMZ/TMP副作用的患者可以考慮作為替換方案。對于病情危重、進(jìn)展迅速病例可以考慮作為聯(lián)合用藥。