胰島自身抗體是1型糖尿病分期的重要依據(jù)
——訪中南大學(xué)附屬湘雅第二醫(yī)院院長(zhǎng)周智廣教授

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》主筆 潘 鋒

由北京大學(xué)糖尿病中心等主辦的第15 屆“2019 北大糖尿病論壇”日前在北京舉行，本屆論壇的主題是“糖尿病精準(zhǔn)診治”，與會(huì)專家學(xué)者系統(tǒng)回顧了從糖尿病前期到糖尿病、糖尿病并發(fā)癥等不同階段的治療策略，分享了糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的新成果。中南大學(xué)附屬湘雅第二醫(yī)院院長(zhǎng)、國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任周智廣教授，在題為“1 型糖尿病分期研究進(jìn)展”的報(bào)告中介紹了1 型糖尿病（T1DM）分期研究的新進(jìn)展并指出，胰島自身抗體是T1DM 重要的分期依據(jù)，對(duì)指導(dǎo)T1DM 早期精準(zhǔn)干預(yù)具有重要意義。

T1DM分3 期

周智廣教授說，T1DM 是一種自身免疫性疾病，在遺傳易感基因和環(huán)境因素相互作用下，人體的天然免疫和獲得性免疫被激活，誘發(fā)特異性免疫攻擊破壞了胰島β 細(xì)胞，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞功能衰竭和胰島素絕對(duì)缺乏。T1DM 患者癥狀多比較重，酮癥、酮癥酸中毒傾向明顯，治療困難，患者需終身依賴胰島素治療。

周智廣教授介紹，根據(jù)調(diào)查我國(guó)全年齡段T1DM 發(fā)病率為1.01/10 萬，我國(guó)每年新增約13 000 例T1DM 患者，其中超過9000 例為15 歲以上成年人，而在過去的20 年里我國(guó)15 歲以下人群T1DM 新病例數(shù)量增長(zhǎng)了近4 倍。2018 年世界知名期刊BMJ 刊登了“中國(guó)1型糖尿病研究小組”的一項(xiàng)研究報(bào)告，該報(bào)告披露我國(guó)15 歲以下兒童T1DM 發(fā)病率為1.9/10 萬，15歲到29 歲人群發(fā)病率為1.02/10 萬，30 歲及以上人群發(fā)病率為0.51/10萬。研究數(shù)據(jù)表明，T1DM 好發(fā)于兒童，發(fā)病高峰在10 歲到14 歲。雖然我國(guó)T1DM 發(fā)病率低于西方國(guó)家，但由于龐大的人口基數(shù)和逐年增加的發(fā)病率，我國(guó)T1DM 絕對(duì)患病人數(shù)多，居世界第四。

我國(guó)是糖尿病大國(guó)，2 型糖尿?。═2DM）和T1DM 是防控的重點(diǎn)。來自中國(guó)疾病預(yù)防控制中心慢病中心的《中國(guó)糖尿病疾病負(fù)擔(dān)現(xiàn)狀及2030 年預(yù)測(cè)研究報(bào)告》顯示，2016 年中國(guó)約有9000 萬糖尿病患者，1990 年到2016 年年間中國(guó)糖尿病患病率增加了78.4%，標(biāo)化患病率增加了17.4%。2016 年中國(guó)糖尿病患病率為6.6%，標(biāo)化患病率為5.4%，與世界5.5%的患病率水平接近。1990 年至2016 年間中國(guó)糖尿病死亡率增加63.5%，標(biāo)化死亡率略有下降，2016 年中國(guó)糖尿病導(dǎo)致約14 萬人死亡。周智廣教授強(qiáng)調(diào)，相對(duì)于T2DM，T1DM危害更大、臨床結(jié)局更嚴(yán)重，防治也更困難。T1DM 已成為我國(guó)重大公共衛(wèi)生問題之一，提高對(duì)T1DM的早期認(rèn)識(shí)，做好早期診斷、早期干預(yù)意義重大。

周智廣教授介紹，T1DM 發(fā)生發(fā)展是一種連續(xù)疾病譜狀態(tài)，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）、美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）及青少年糖尿病基金會(huì)（JDRF）將T1DM 分為1 期、2 期和3 期，不同分期階段呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)。T1DM-1 期患者血糖正常，但出現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)胰島自身抗體陽性。研究顯示，有遺傳風(fēng)險(xiǎn)并達(dá)到T1DM-1 期的兒童，發(fā)生顯性糖尿病5 年和10 年風(fēng)險(xiǎn)分別為44%和70%，終身患病風(fēng)險(xiǎn)為100%。T1DM-2 期患者出現(xiàn)兩個(gè)或更多胰島自身抗體陽性，同時(shí)伴有糖耐量異?；蜓钱惓?。研究顯示，T1DM-2 期5 年內(nèi)發(fā)生臨床顯性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到75%，終身患病風(fēng)險(xiǎn)為100%。T1DM-3 期患者出現(xiàn)糖尿病典型臨床癥狀與體征，如“三多一少”癥狀和糖尿病酮癥酸中毒等，需要依賴胰島素治療。

周智廣教授強(qiáng)調(diào)，T1DM 分期的臨床意義在于，能夠促進(jìn)臨床治療方法的研究以預(yù)防顯性糖尿病發(fā)病，T1DM 分期還有利于幫助設(shè)計(jì)臨床干預(yù)試驗(yàn)，通過在早期采取干預(yù)措施預(yù)防或延緩出現(xiàn)糖尿病臨床癥狀。

胰島自身抗體是重要的分期依據(jù)

T1DM 分期的臨床依據(jù)是什么？ 周智廣教授分別做了介紹。

周智廣教授說，國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)HLA 是T1DM 的重要易感基因。HLA 基因區(qū)域占T1DM 風(fēng)險(xiǎn)的30%～50%，非HLA 基因或位點(diǎn)如INS、PTPN22、CTLA4 等約有50 個(gè)，每個(gè)都具有小到中度的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)。HLA 基因和非HLA 基因?qū)1DM親屬有影響，其風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高10 倍到100 倍。同卵雙胞胎中發(fā)生T1DM 的累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)65%～70%，攜帶DR3-DQ2/ DR4-DQ8基因型的T1DM 患者同胞，15 歲前發(fā)生T1DM 自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%。TEDDY 研究發(fā)現(xiàn)，使用高危HLA 基因型篩查，可從一般人群中識(shí)別出50%的T1DM 病例，在15 歲以前發(fā)病的親屬中可識(shí)別出70%的T1DM 病例。

但周智廣教授強(qiáng)調(diào)，雖然HLA 基因是T1DM 最重要的易感基因，但由于大部分HLA 風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體不發(fā)生顯性T1DM，因此HLA陽性對(duì)T1DM 的預(yù)測(cè)價(jià)值不高，有必要進(jìn)行隨訪并結(jié)合胰島自身抗體陽性進(jìn)行發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，獨(dú)立的遺傳易感基因不能作為T1DM 分期的臨床依據(jù)。此外，研究表明多個(gè)環(huán)境因素參與了T1DM 的發(fā)病機(jī)制，包括母親宮內(nèi)環(huán)境、新生兒分娩方式、病毒感染、宿主微生物、使用抗生素、食物和飲食等，但目前T1DM 的環(huán)境致病原因還沒有被完全被闡明，當(dāng)前已知的環(huán)境因素對(duì)篩查T1DM 風(fēng)險(xiǎn)、分期或預(yù)防意義不大，也不能作為T1DM 分期的依據(jù)。

“胰島自身抗體是T1DM-1 期、T1DM-2 期的重要分期依據(jù)?！敝苤菑V教授說。

周智廣教授介紹，T1DM 的靶抗原有胰島素、GAD65、IA-2、ZnT8 和肽段等，相應(yīng)的胰島自身抗體分別是IAA、GADA、IA-2A和ZnT8A 等。胰島自身抗體IAA比GADA 出現(xiàn)的更早，首次出現(xiàn)IA-2A 和ZnT8A 罕見，胰島自身抗體與HLA 高?；蛐拖嚓P(guān)，攜帶DR3/4-DQ8 基因型或DR4/4-DQ8/8 基因型的胰島自身抗體更常見，而IAA 則與DQ8 基因型相關(guān)，GADA 與DQ2 基因型相關(guān)。

周智廣教授說，胰島自身抗體數(shù)目與發(fā)生顯性T1DM 速度有關(guān)，15 歲以前出現(xiàn)1 個(gè)、2 個(gè)和3 個(gè)胰島自身抗體的兒童，發(fā)生顯性T1DM 的比例分別為12.7%、61.6%和79.1%，兩個(gè)或多個(gè)胰島自身抗體加快了顯性T1DM 的發(fā)生速度。攜帶兩個(gè)或多個(gè)胰島自身抗體的高危兒童，其5 年、10 年、15 年顯性T1DM 的發(fā)生率分別為43.5%、69.7%與84.2%，一旦高危兒童攜帶胰島自身抗體數(shù)量在2 個(gè)以上，其發(fā)生顯性T1DM 的終身風(fēng)險(xiǎn)為100%。胰島自身抗體陽性合并糖耐量異常的親屬，5 年內(nèi)發(fā)展為臨床顯性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)超過85%。

此外，胰島自身抗體類型與發(fā)生顯性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，攜帶IAA+IA-2A 兒童的患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)83.6%，顯著高于攜帶IAA+GADA 者和GADA +IA -2A者；攜帶IA-2A 兒童的患病風(fēng)險(xiǎn)也達(dá)到40.5%，顯著高于攜帶GADA 者和IAA 者。同時(shí)，年齡也是影響疾病進(jìn)展速度的重要因素之一，多個(gè)胰島自身抗體陽性的兒童進(jìn)展至臨床糖尿病的速度顯著快于成人。另有研究證實(shí)，胰島自身抗體數(shù)目與發(fā)生顯性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，攜帶2 個(gè)、3 個(gè)及4 個(gè)胰島自身抗體的人群，5 年內(nèi)發(fā)生癥狀性T1DM 的風(fēng)險(xiǎn)分別為25%、40%和50%。

周智廣教授說，影響疾病進(jìn)展速度的因素除了與胰島自身抗體的數(shù)目、抗體類型、出現(xiàn)抗體的年齡等有關(guān)外，還與胰島自身抗體滴度、親和力有關(guān)。高滴度IAA 和IA-2A 與癥狀性T1DM 發(fā)病年齡更早有關(guān)；與胰島自身抗體陰性相比，出現(xiàn)IA-2A 或ZnT8A 陽性者疾病進(jìn)展速度更快；T1DM 一級(jí)親屬中出現(xiàn)IA-2A 或ZnT8A 陽性，5 年內(nèi)發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)為45%；在進(jìn)展為癥狀性T1DM 的患者中，出現(xiàn)IA-2A 或ZnT8A 任何一個(gè)抗體陽性的比例為78%。因此，出現(xiàn)兩個(gè)或多個(gè)胰島自身抗體是T1DM-1 期的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于T1DM-2 期和T1DM-3 期要在T1DM-1 期基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)或癥狀進(jìn)一步確診。

周智廣教授說，進(jìn)行T1DM 分期的目的是更好地進(jìn)行早期干預(yù)，但多個(gè)T1DM-1 期干預(yù)試驗(yàn)研究顯示，目前還沒有預(yù)防或延緩T1DM 的有效方法。研究顯示，經(jīng)鼻給予口服胰島素、口服煙酰胺、胰島素皮下注射均不能預(yù)防和延緩T1DM發(fā)生，CTLA4-Ig融 合 蛋白、免疫抑制劑抗CD3 單克隆抗體、抗原特異性GAD 疫苗等干預(yù)T1DM-1 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。周智廣教授再次強(qiáng)調(diào)，T1DM 分期的主要臨床依據(jù)是胰島自身抗體，且胰島自身抗體兩個(gè)和兩個(gè)以上陽性是T1DM-1 期的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)行T1DM 的分期方法適于臨床研究，尚不推薦用于臨床實(shí)踐，改善胰島自身抗體的檢測(cè)方法有助于對(duì)T1DM 的精細(xì)化管理和預(yù)測(cè)疾病發(fā)展。

精準(zhǔn)預(yù)測(cè)T1DM面臨挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速發(fā)展以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。對(duì)于臨床人群的早期診斷和精準(zhǔn)治療從而提高療效和治愈率，成為包括T1DM 在內(nèi)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)1 型糖尿病學(xué)組委員、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科行政副主任張梅教授介紹說，T1DM 是一種多基因病，遺傳因素約占患病風(fēng)險(xiǎn)的50%，因此T1DM 具有可預(yù)測(cè)性，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)是準(zhǔn)確預(yù)判T1DM發(fā)生、病情進(jìn)展程度和實(shí)施預(yù)防策略的關(guān)鍵。從T1DM 自然病程可見其發(fā)病機(jī)制包括遺傳基因易感性、環(huán)境因素、自身免疫反應(yīng)和胰島功能損傷等。在預(yù)測(cè)方面國(guó)際上已開展多項(xiàng)臨床流行病學(xué)研究，包括針對(duì)存在T1DM 高風(fēng)險(xiǎn)患者和家庭成員的研究，如TrialNet 研究和BABYDIAB 研究，以及針對(duì)出生時(shí)具有高遺傳風(fēng)險(xiǎn)嬰兒的研究，如TEDDY 研究和DAISY 研究等。

張梅教授介紹，迄今為止已定位了50 多個(gè)T1DM 易感基因或位點(diǎn)，其中HLA 基因?yàn)橹餍Щ?，其影響力可高達(dá)總體的50%以上。HLA 分為HLA-Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因，其中Ⅱ類分子基因位點(diǎn)DR3/DR4 是T1DM 最高風(fēng)險(xiǎn)的基因型，因此成為預(yù)測(cè)的主要基因標(biāo)志。盡管單獨(dú)的非HLA 相關(guān)基因?qū)1DM 預(yù)測(cè)價(jià)值都相對(duì)較低，但通過對(duì)這些微效基因的聯(lián)合檢測(cè)，可以明顯提高對(duì)攜帶HLA 易感基因人群的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，并可對(duì)T1DM 疾病進(jìn)展進(jìn)行良好的分層預(yù)測(cè)。

研究表明，多個(gè)環(huán)境因素參與了T1DM 的發(fā)病。2013 年BABYDIET 研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染發(fā)生時(shí)間與T1DM 風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)增加與嬰兒出生后前6 個(gè)月呼吸道感染相關(guān)。2017 年發(fā)表的TEDDY 研究進(jìn)一步證實(shí)了呼吸道感染與T1DM 的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示，與自身免疫獨(dú)立相關(guān)的呼吸道感染類型為普通感冒、流感樣疾病、鼻竇炎和氣管炎等，進(jìn)一步分析顯示，T1DM 風(fēng)險(xiǎn)主要與冬季發(fā)生的感染有關(guān)。但目前的研究顯示，環(huán)境因素對(duì)T1DM 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚無預(yù)測(cè)價(jià)值。

張梅教授說，胰島自身抗體是胰島β 細(xì)胞遭受免疫破壞最可靠的生物學(xué)標(biāo)志，TEDDY 研究旨在觀察胰島自身抗體和T1DM 發(fā)生之間的相關(guān)性。2018 年公布的結(jié)果顯示，有T1DM 風(fēng)險(xiǎn)者不同胰島自身抗體出現(xiàn)時(shí)間和穩(wěn)定性都存在差異，這些差異可能與疾病進(jìn)展有關(guān)，如2 歲以內(nèi)兒童胰島自身抗體陽性時(shí)，其中出現(xiàn)IA-2A 和IAA 抗體類型的兒童發(fā)生T1DM的風(fēng)險(xiǎn)最高。2019 年發(fā)布的TEDDY 研究8 年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HLA基因型（DR3/4 與其他）是胰島自身免疫的最佳預(yù)測(cè)因子，PTPN22單核苷酸多態(tài)性是首先出現(xiàn)的胰島素胰島自身抗體（IAA）的最佳預(yù)測(cè)因子，出現(xiàn)多個(gè)胰島自身抗體陽性時(shí)，年齡是T1DM 的最重要預(yù)測(cè)因子。此外，隨著胰島自身抗體檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，進(jìn)一步提高了預(yù)測(cè)價(jià)值。

張梅教授介紹了遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（GRS）預(yù)測(cè)T1DM 的價(jià)值。GRS是一種計(jì)算遺傳易感性的新方法，2018 年TrialNet 研究結(jié)果顯示，在胰島自身抗體陽性的無糖尿病的T1DM 親屬中，調(diào)整年齡、胰島自身抗體類型、種族和性別后，較高的GRS 與疾病進(jìn)展和多個(gè)胰島自身抗體顯著相關(guān)，因此，結(jié)合臨床特點(diǎn)和代謝變量的GRS 評(píng)估方法可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)T1DM 進(jìn)展。

2019 年初，一項(xiàng)最新改進(jìn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（GRS2）問世并有望成為一種成本效益較高的預(yù)測(cè)方法，可用于篩查新生兒T1DM 風(fēng)險(xiǎn)或在成人中識(shí)別新發(fā)T1DM。研究人員分析了來自T1DM 遺傳學(xué)聯(lián)盟的6481 例患者，以及9247 例對(duì)照組的HLA 區(qū)域和整個(gè)基因組中與1 型糖尿病相關(guān)的變異，旨在更完整地將HLA 等位基因及其相互作用聯(lián)系起來，以更好地鑒別糖尿病亞型并在新生兒篩查研究中預(yù)測(cè)T1DM 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

張梅教授指出，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)T1DM 還面臨諸多挑戰(zhàn)。目前T1DM 預(yù)測(cè)算法加入了越來越多的遺傳、胰島自身抗體和代謝標(biāo)志物等，從而可以識(shí)別T1DM 風(fēng)險(xiǎn)非常高的人群，但也僅能識(shí)別一小部分未來發(fā)生T1DM 的人群。未來臨床變量和遺傳風(fēng)險(xiǎn)的組合可以提高疾病預(yù)測(cè)水平，“復(fù)合生物標(biāo)志物”有望為T1DM 提供新的早期預(yù)警和精準(zhǔn)診斷方法。要根據(jù)T1DM的不同遺傳背景、免疫反應(yīng)特征、疾病所處的病程階段將患者精準(zhǔn)分層，才有可能為T1DM 患者提供有針對(duì)性的精準(zhǔn)治療。展望未來，T1DM 的精準(zhǔn)防治需要從基因型及表型兩個(gè)方面入手探索最佳預(yù)測(cè)模型，通過不同階段特異性干預(yù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防并最終達(dá)到治愈T1DM 的目標(biāo)。

專家簡(jiǎn)介

周智廣，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師?，F(xiàn)任中南大學(xué)附屬湘雅第二醫(yī)院院長(zhǎng)，國(guó)家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，中南大學(xué)代謝內(nèi)分泌研究所所長(zhǎng)，中南大學(xué)糖尿病中心主任。長(zhǎng)期從事糖尿病等內(nèi)分泌代謝疾病的臨床診療、教學(xué)和科研工作，主持國(guó)際、國(guó)家和省部級(jí)糖尿病科研項(xiàng)目44 項(xiàng)。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第八屆委員會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)候任會(huì)長(zhǎng)，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟青少年糖尿病組專家、亞洲糖尿病研究會(huì)執(zhí)行理事，《中國(guó)糖尿病雜志》副主編。