處方精簡(jiǎn)在促進(jìn)質(zhì)子泵抑制劑合理用藥中的應(yīng)用

薛 童，沈 杰

(1.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院，上海 201203；2.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院藥劑科，上海200031；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科，上海 200040)

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)是一種減少胃酸分泌的藥物，用于治療胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、消化不良和消化性潰瘍等相關(guān)疾病。由于PPI具有起效快、療效好且耐受性、安全性高的優(yōu)勢(shì)，其臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，使用量劇增。但近年來，PPI過度使用尤其是超療程使用的問題日漸突出，長(zhǎng)期應(yīng)用潛在的不良反應(yīng)也有諸多報(bào)道。老年患者作為特殊群體，發(fā)生藥品不良反應(yīng)以及藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。因此，如何合理使用PPI是當(dāng)前面臨的一個(gè)緊迫課題。處方精簡(jiǎn)于2003年被提出，但直到近年來才有關(guān)于其研究和應(yīng)用的報(bào)道[2]。處方精簡(jiǎn)是指對(duì)患者已不再獲益或者用藥風(fēng)險(xiǎn)大于效益的藥物，減少其劑量或者停止使用，目的是通過減少患者服用藥物的數(shù)量，降低患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量[3]。本文就如何對(duì)PPI處方精簡(jiǎn)進(jìn)行綜述，以減少PPI的過度使用，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 PPI處方精簡(jiǎn)的必要性

1.1 PPI濫用現(xiàn)象普遍

PPI臨床應(yīng)用范圍十分廣泛，目前主要被用于治療GERD、消化性潰瘍、上消化道出血、胃泌素瘤、非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory agent，NSAID)相關(guān)性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、消化不良和巴雷特食管等疾病。同時(shí)，PPI也被廣泛用于預(yù)防急性胃黏膜病變[4]。在過去幾十年中，由于人口老齡化，NSAID和阿司匹林使用量日益增加，GERD患病率升高，使得PPI的需求大大增加[5]；同時(shí)，原研藥的專利到期和眾多仿制藥的上市使藥品的價(jià)格大大降低，部分PPI由處方藥向非處方藥的轉(zhuǎn)變又為人們購(gòu)買、使用PPI提供了便利。目前，國(guó)內(nèi)的5大PPI品種總體市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)超過200億元人民幣[6]。

隨著PPI的大量使用，越來越多的研究結(jié)果表明PPI正在被過度使用，不僅是使用PPI用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證，而且缺乏對(duì)持續(xù)使用適宜性的定期審查[7]。事實(shí)上，諸如反流性食管炎、幽門螺桿菌感染和消化性潰瘍，建議的PPI使用療程均為短期治療(4～8周)[8]。然而，在醫(yī)院和療養(yǎng)機(jī)構(gòu)中，患者一旦開始PPI治療，常常會(huì)長(zhǎng)期服用。在美國(guó)、澳大利亞和英國(guó)，40%～65%的住院患者都在長(zhǎng)期服用 PPI，0～55%的門診患者并沒有記錄服用PPI的原因[9]。PPI使用不當(dāng)不僅在國(guó)外很普遍，在我國(guó)同樣也存在這個(gè)問題。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)住院患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，在3 600例接受PPI治療的患者中，PPI不合理使用率為30.72%，其中用藥指征欠缺所占比例達(dá)50.99%，主要表現(xiàn)為患者術(shù)后無應(yīng)激性潰瘍的危險(xiǎn)因素時(shí)仍然給予PPI進(jìn)行抑酸護(hù)胃治療[10]。

1.2 長(zhǎng)期用藥的潛在不良反應(yīng)

PPI短期使用的有效性和安全性良好，但近年來新的研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期使用可能存在諸多潛在不良反應(yīng)。長(zhǎng)期使用PPI引起的胃酸過少會(huì)導(dǎo)致小腸對(duì)鈣的吸收減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。美國(guó)食品藥品管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)就曾發(fā)布安全警告，指出接受高劑量PPI或長(zhǎng)期(>1年)使用PPI的老年人群發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，建議患者1年內(nèi)使用PPI不要超過3個(gè)療程(1個(gè)療程為14 d)，并且要求醫(yī)師處方開具PPI時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮低劑量、短療程的治療[12]。

PPI的使用會(huì)造成胃內(nèi)pH升高，從而增加細(xì)菌定植，導(dǎo)致艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)升高[13]。FDA對(duì)28篇文獻(xiàn)中的觀察性研究進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)與未暴露于PPI相比，暴露于PPI的患者發(fā)生艱難梭菌感染[包括艱難梭菌相關(guān)性腹瀉(Clostridiumdifficileassociated diarrhea，CDAD)]的風(fēng)險(xiǎn)升高。雖然不同研究間相關(guān)性的強(qiáng)弱差異很大，但多數(shù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，暴露于PPI的患者發(fā)生艱難梭菌感染(包括CDAD)的風(fēng)險(xiǎn)為未暴露患者的1.4～2.75倍[14]。一項(xiàng)針對(duì)136例患者的研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期PPI治療是感染的主要危險(xiǎn)因素之一[15]。

此外，PPI的長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致肺炎、胃腸腫瘤、維生素B12缺乏病和低鎂血癥等疾病[16-20]。除PPI自身潛在不良反應(yīng)外，長(zhǎng)期使用PPI容易導(dǎo)致多重用藥，從而增加藥物不良相互作用的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如，血小板聚集抑制劑氯吡格雷主要通過CYP2C19代謝，而PPI會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，進(jìn)而影響其臨床療效。曾有文獻(xiàn)報(bào)道，PPI與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加心血管事件的發(fā)生概率[21]。氯吡格雷的藥品說明書已經(jīng)進(jìn)行了相關(guān)修改，建議避免在應(yīng)用氯吡格雷的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用奧美拉唑和埃索美拉唑。長(zhǎng)期使用PPI的其他風(fēng)險(xiǎn)還包括患者依從性降低、處方瀑布、用藥錯(cuò)誤和醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加等[22-23]。

2 PPI的處方精簡(jiǎn)

已有報(bào)道的PPI撤藥研究結(jié)果顯示，通過藥物精簡(jiǎn)減少PPI的使用是可行且安全的[18，24-28]。上述研究中，實(shí)施撤藥方案12個(gè)月后，成功停止使用PPI患者的比例為28%～58%。當(dāng)時(shí)并沒有相關(guān)處方精簡(jiǎn)的指南指導(dǎo)，因此，各項(xiàng)研究撤藥的干預(yù)措施涉及用藥教育、使用安慰劑、逐步減量以及直接停藥等不同的方式。目前，尚未有研究結(jié)果證明處方精簡(jiǎn)會(huì)帶來嚴(yán)重的不良風(fēng)險(xiǎn)。2017年，加拿大相關(guān)組織發(fā)表了一個(gè)以臨床實(shí)踐為基礎(chǔ)的循證PPI處方精簡(jiǎn)指南(以下簡(jiǎn)稱“加拿大指南”)[9]，用于幫助臨床醫(yī)師在治療性使用PPI時(shí)決定何時(shí)以及如何安全、有效地精簡(jiǎn)PPI。2019年7月，廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了《預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡(jiǎn)專家指導(dǎo)意見》(以下簡(jiǎn)稱《處方精簡(jiǎn)指導(dǎo)意見》)[4]，與加拿大指南不同的是，該指導(dǎo)意見的目標(biāo)人群是預(yù)防性使用PPI的患者?，F(xiàn)以二者為基礎(chǔ)，介紹PPI處方精簡(jiǎn)的實(shí)施方法。

2.1 處方精簡(jiǎn)目標(biāo)人群

加拿大指南建議處方精簡(jiǎn)的目標(biāo)人群為至少治療4周后得到治愈或緩解的輕中度食管炎、GERD成年患者。部分使用PPI的患者未納入該指南，例如巴雷特食管、重度食管炎、有消化道出血史或長(zhǎng)期服用NSAID且有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，上述患者停用PPI后癥狀復(fù)發(fā)概率較高，需要PPI維持治療才能較好地控制癥狀[29-31]。

《處方精簡(jiǎn)指導(dǎo)意見》的目標(biāo)人群是預(yù)防性使用PPI的患者，預(yù)防用藥的適應(yīng)證范圍包括應(yīng)激性黏膜病變、藥物相關(guān)性胃損傷和胃黏膜病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)。

2.2 處方精簡(jiǎn)方法

加拿大指南中的PPI處方精簡(jiǎn)方法有：減少劑量；間歇性或按需治療；使用H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist，H2RA)替代PPI；直接停用PPI。研究結(jié)果顯示，直接停用PPI的患者癥狀復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，處方精簡(jiǎn)成功率低于逐步減量的患者[26，32]。因此，建議采用按需治療或逐步減量的方法。按需治療是指在癥狀緩解后停止服用PPI，之后僅在有胃灼熱癥狀時(shí)再使用PPI。逐步減量有2個(gè)選擇，一是減低劑量，例如每隔1～2周將PPI劑量減少50%，直至停用PPI；二是增加給藥間隔，例如1日給藥改為每2～3日給藥。實(shí)施過程最好持續(xù)4～8周，避免胃酸反彈性高分泌。在減量期間使用H2RA替代PPI也是可以選擇的方法。在美國(guó)的一項(xiàng)研究中，58%的參與者在1年后沒有接受PPI治療并且沒有胃腸道癥狀，但其中75%的患者需要H2RA或促胃腸動(dòng)力藥來緩解癥狀[24]。目前沒有相關(guān)研究結(jié)果表明哪種方法是最佳的精簡(jiǎn)方法[23]。因此，在治療中，選擇對(duì)患者最方便和最容易接受的方法即可。另外，向患者和家屬解釋精簡(jiǎn)PPI的理由并給予患者做決定的機(jī)會(huì)，將有助于患者和家屬接受PPI處方精簡(jiǎn)建議，有助于PPI處方精簡(jiǎn)成功實(shí)施。

與加拿大指南中精簡(jiǎn)治療性PPI的方法相比，《處方精簡(jiǎn)指導(dǎo)意見》提供的精簡(jiǎn)方法更具有針對(duì)性，該指導(dǎo)意見對(duì)于3種預(yù)防性使用PPI的情況都提供了比較詳細(xì)的指導(dǎo)意見，包括如何評(píng)估是否具有用藥指征以及使用PPI的療程。與加拿大指南中的方法不同的是，除了預(yù)防抗血小板藥造成的消化道損傷時(shí)需要長(zhǎng)期使用PPI或H2RA外，其他情況多是在具有用藥指征時(shí)使用常規(guī)劑量PPI，最終直接停用PPI。

2.3 新治療方案的隨訪和用藥教育

處方精簡(jiǎn)后進(jìn)行患者隨訪有利于及時(shí)評(píng)估患者病情變化，提高患者用藥依從性，增加患者在處方精簡(jiǎn)過程中的舒適度和信心。臨床藥師應(yīng)在處方精簡(jiǎn)中發(fā)揮作用，加強(qiáng)和重視PPI處方精簡(jiǎn)過程中的12周隨訪，評(píng)估患者癥狀控制情況(胃灼熱、反流、上腹痛、消化不良或吞咽疼痛)。第12周的隨訪時(shí)，還應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估按需給藥頻率是否合適以及是否需要重新開始PPI長(zhǎng)期治療。對(duì)于結(jié)束PPI治療后出現(xiàn)輕微間歇性復(fù)發(fā)癥狀但并不影響正常生活的患者，建議患者采取一些非藥物干預(yù)措施，如減肥、避免睡前2～3 h進(jìn)食、抬高床頭以及避免食用可能誘發(fā)反流癥狀的食物(如咖啡，巧克力，辛辣、酸性和高脂飲食)[33]。除此之外，藥物方面還可以選用H2RA或PPI按需治療。對(duì)于復(fù)發(fā)癥狀較嚴(yán)重的患者，建議PPI低劑量或間歇給藥治療。在按需給藥后癥狀繼續(xù)復(fù)發(fā)的情況下，應(yīng)進(jìn)行幽門螺桿菌的篩查[9]。

3 PPI處方精簡(jiǎn)的實(shí)例

目前，已有研究參考加拿大指南進(jìn)行了治療性PPI的精簡(jiǎn)實(shí)驗(yàn)。Thompson等[34]在加拿大安大略省一所長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)中進(jìn)行了PPI處方精簡(jiǎn)研究，結(jié)果顯示，處方精簡(jiǎn)后6個(gè)月內(nèi)，PPI使用量有所減少；同時(shí)，隨著時(shí)間的推移，每例患者的平均PPI使用成本有顯著性降低。然而，該研究沒有評(píng)估PPI停藥后癥狀復(fù)發(fā)的概率。Lee等[35]在加拿大一所住院護(hù)理機(jī)構(gòu)中進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于PPI處方精簡(jiǎn)的質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目，選取服用泮托拉唑或埃索美拉唑>6個(gè)月的患者，臨床藥師遵循加拿大指南篩選適合進(jìn)行處方精簡(jiǎn)的患者，向患者的門診醫(yī)師發(fā)送直接停藥建議；醫(yī)師收到后考慮是否接受藥師的建議，如果不接受直接停藥，醫(yī)師還可以根據(jù)偏好選擇逐步減量或換用H2RA。該研究結(jié)果顯示，28例參與研究的患者中，27例患者的診治醫(yī)師同意對(duì)患者進(jìn)行PPI處方精簡(jiǎn)；其中，23例患者直接停用PPI，1例患者通過逐步減量方式進(jìn)行撤藥，3例患者換用H2RA。新治療方案確定后8周內(nèi)，藥劑師每周對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪，根據(jù)癥狀評(píng)估是否重新開始藥物治療。8周后，70%的患者(19例)無胃腸道不適癥狀且不需要重新開始PPI治療；11%的患者(3例)因胃腸道不適癥狀重新開始PPI治療；4%的患者(1例)因嘔吐開始H2RA治療；15%的患者(4例)死亡。該研究結(jié)果表明，大多數(shù)接受PPI治療>6個(gè)月且沒有胃腸道癥狀的住院患者能夠成功通過處方精簡(jiǎn)進(jìn)行撤藥。因停藥而癥狀復(fù)發(fā)的4例患者之前服用的PPI劑量均為標(biāo)準(zhǔn)劑量，表明在老年人群中梯度降低劑量后再停藥可能是一種更合理的撤藥方法。另外，該研究中GERD患者所占比例較低(46%)。在其他GERD患者所占比例較高(78%～100%)的處方精簡(jiǎn)研究中，撤藥進(jìn)行1年后，以停用PPI為終點(diǎn)的成功率為28%～58%[24，26]，表明GERD患者完全停止使用PPI可能較為困難。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)為期3年的前瞻性隨訪研究也得到了相似的結(jié)論，即對(duì)于GERD患者，減量和按需維持治療是長(zhǎng)期治療的有效策略[36]。

4 臨床藥師在處方精簡(jiǎn)中的作用

一篇納入了58項(xiàng)處方精簡(jiǎn)研究的Meta分析結(jié)果顯示，處方精簡(jiǎn)需要一個(gè)多學(xué)科協(xié)作的臨床團(tuán)隊(duì)，其中臨床藥師的用藥教育和臨床隨訪可以起到非常重要的作用[37]。對(duì)于正在使用PPI的患者，臨床藥師應(yīng)判斷其屬于預(yù)防性用藥還是治療性用藥，根據(jù)用藥目的選擇相關(guān)指南或指導(dǎo)意見幫助評(píng)估是否可以進(jìn)行處方精簡(jiǎn)，并及時(shí)與醫(yī)師溝通。如果醫(yī)師同意對(duì)患者進(jìn)行處方精簡(jiǎn)，應(yīng)積極協(xié)助醫(yī)師根據(jù)患者的自身情況制訂處方精簡(jiǎn)方案。同時(shí)，為了提高患者的依從性，保證處方精簡(jiǎn)過程的順利實(shí)施，臨床藥師應(yīng)向患者和家屬解釋精簡(jiǎn)PPI的理由，幫助其理解并接受處方精簡(jiǎn)方案。另外，在處方精簡(jiǎn)的實(shí)施過程中，應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行隨訪以及有針對(duì)性地對(duì)患者進(jìn)行用藥教育。在撤藥之后，應(yīng)了解患者對(duì)整個(gè)治療過程的接受度和滿意度，并對(duì)患者后續(xù)治療的注意事項(xiàng)進(jìn)行宣教[35]。

5 小結(jié)

PPI的過度使用問題不容忽視，長(zhǎng)期使用PPI，不僅增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更增加了患者發(fā)生藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)開展PPI處方精簡(jiǎn)，能有效減少PPI的不必要使用，提高醫(yī)師、患者的合理用藥意識(shí)和水平。臨床藥師應(yīng)在處方精簡(jiǎn)中發(fā)揮積極作用，協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行處方精簡(jiǎn)，做好患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，提高患者滿意度。