九一丹研究綜述*

季炳武，陳伯儀，陳仲偉，陳鰲石，吳 童

(1.福建省第三人民醫(yī)院 福州陳氏中醫(yī)外科學(xué)術(shù)流派傳承工作室，福建 福州 350003；2.福建中醫(yī)藥大學(xué) 國(guó)醫(yī)堂門診部，福建 福州 350003；3.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院,福建 福州 350003)

九一丹是數(shù)千年來(lái)沿用至今的外科良藥，是中醫(yī)外科治療癰疽疔瘡和竇道瘺管等的常用中成藥，臨床用于治療不同疾病所致的膿腐瘡面、炎癥性瘡面，尤其是對(duì)于難愈性瘡面或抗生素耐藥菌株感染瘡面療效顯著[1]。陳鰲石[2]認(rèn)為丹藥提膿、祛腐、脫管、生肌比其他藥物為優(yōu)，有立竿見影之效；而且每次用量甚微，費(fèi)用少；在祛腐方面，疼痛輕微，不易出血，愈合良好；丹藥具有便于貯存等特點(diǎn)。2012年完成的國(guó)家“十一五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目“九一丹外用的安全性和規(guī)范性研究”，經(jīng)過(guò)多中心臨床研究和動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)、慢性毒性試驗(yàn)和長(zhǎng)期毒性蓄積實(shí)驗(yàn)表明，九一丹是一種低毒的外用制劑，其安全性分級(jí)為2級(jí)，在一定時(shí)間一定劑量范圍之內(nèi)，外用比較安全[3]。因此本文就九一丹概況及研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要介紹。

1 九一丹基本情況

1.1 九一丹淵源

提起丹藥在中國(guó)古代的影響，其中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵人物當(dāng)屬葛洪，他被后世尊為丹家之祖。其著述的《抱樸子·內(nèi)篇》“金丹篇”著重研究了一般無(wú)機(jī)物的化學(xué)變化，在煉丹實(shí)踐中，葛洪還認(rèn)識(shí)到化學(xué)反應(yīng)具有可逆性，指出“丹砂燒之成水銀，積變又還成丹砂”，將天然的硫化汞加熱能分解出汞，而將汞與硫黃作用又能生成硫化汞，此時(shí)的硫化汞是黑色，加熱后則變成紅色[4]。此后各家丹藥的煉制基本都源自葛洪的這本著作，它為藥物化學(xué)的產(chǎn)生開了先河，對(duì)中醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展起到了積極的促進(jìn)作用,如紅升丹、白降丹、紫雪丹等，至今仍然是中醫(yī)臨床用藥中不可或缺的重要藥物[5]。筆者介紹的九一丹便是由紅升丹配制而來(lái)。九一丹是中醫(yī)外科治療癰疽疔瘡、竇道瘺管等的著名中成藥，關(guān)于它的出處，許多文獻(xiàn)各執(zhí)一詞。根據(jù)王世民[6]考證，九一丹最早應(yīng)見于《醫(yī)宗金鑒》，結(jié)合該品的出處和臨床實(shí)際，當(dāng)以《醫(yī)宗金鑒》方為其鼻祖。

1.2 九一丹組成

關(guān)于九一丹的藥物組成，歷代醫(yī)家也是各有組方和劑量，但均包含丹劑和石膏兩種成分。陳鰲石在《紅升丹的臨床用法》[7]一文中對(duì)紅升丹配比成九一丹、八二丹(又名二寶丹)、七三丹、五五丹、綠升丹、黑靈丹、升馬丹、烏升丹、收濕丹、三色靈藥、金朱丹等進(jìn)行了詳細(xì)的論述。九一丹是由升丹與賦形劑按1∶9的比例調(diào)配而成。升丹可按其煉制所得成品的顏色而分為“紅升丹”和“黃升丹”兩種。紅升丹因其主要成分氧化汞為紅色而得名。由于純氧化汞具一定腐蝕性和強(qiáng)烈毒性，所以臨床上使用時(shí)要將紅升丹制成稀釋品應(yīng)用，根據(jù)紅升丹所占比例而命名為九一丹、八二丹、七三丹、五五丹等(即升丹與賦形藥按1∶9，2∶8，3∶7，1∶1配伍)。其中最具代表性、使用范圍最廣、安全性最好的當(dāng)屬九一丹。關(guān)于石膏的使用，有使用生石膏者、有使用熟石膏者。就目前實(shí)際臨床所用，一般來(lái)說(shuō)，內(nèi)服多用生石膏，而外用則多用熟石膏，蓋熟石膏能減緩丹藥的燥烈之性，并保護(hù)正常皮膚或組織免受丹藥之損害，還能收濕斂瘡，有助于減少分泌物和促進(jìn)生肌收口。但朱仁康、孫啟明等有不同的意見，強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情，辨證施用[6]。

2 九一丹作用機(jī)制

藥理研究證實(shí)，九一丹具有顯著的抗菌殺菌作用，能明顯增加創(chuàng)面肉芽的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)和創(chuàng)面壞死組織脫落，以達(dá)到提膿、祛腐、生肌等作用。

2.1 提膿作用

藥理研究證實(shí)，九一丹進(jìn)入病灶組織后，其中所含的氧化汞(HgO)緩慢解離成汞離子，與細(xì)菌呼吸酶中的巰基結(jié)合，使酶失去活性，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。在體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)氧化汞對(duì)常見化膿性細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等具有強(qiáng)大的殺菌作用，殺菌效力比石炭酸強(qiáng)100倍以上。遼寧中醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系衛(wèi)生防疫教研組[8]對(duì)九一丹抗菌效果進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其對(duì)金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、福氏痢疾桿菌、乙型副傷寒桿菌等有顯著的抗菌作用。一般認(rèn)為殺菌抗菌作用即中醫(yī)所說(shuō)的提膿拔毒作用。

2.2 祛腐作用

藥理研究證實(shí)九一丹中的硝酸汞Hg(NO3)2是可溶性鹽類，加水分解而成HgO和HNO3而成為酸性溶液，對(duì)人體組織有緩和的腐蝕作用，可促使與藥物接觸的病變組織蛋白質(zhì)凝固壞死，逐漸與健康組織分離而脫離，從而達(dá)到祛腐的目的。

2.3 生肌作用

姚昶等[9]通過(guò)外用五五丹和九一丹兩種不同濃度的紅升丹制劑，分析創(chuàng)面微血管增生數(shù)、擴(kuò)張度及微血栓數(shù)，來(lái)探討其對(duì)創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用小劑量九一丹制劑，可通過(guò)調(diào)整創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)各種生長(zhǎng)因子的聚集而達(dá)到促進(jìn)肉芽生長(zhǎng)的作用，即生肌的作用。臨床中應(yīng)注意的是，創(chuàng)面使用九一丹后膿液滲出增多，是創(chuàng)面在藥物作用下，局部組織代謝旺盛，氣血充足的表現(xiàn)，是“煨膿”的結(jié)果，并非創(chuàng)面感染惡化所造成。此時(shí)的“膿”并不是壞死組織溶解產(chǎn)生的膿液，而是血漿內(nèi)各種成分自血管內(nèi)向外滲出的物質(zhì)，其中包括大量的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞多種生長(zhǎng)因子、炎癥介質(zhì)，這種滲出不但能稀釋毒素，促進(jìn)白細(xì)胞的吞噬作用，而且可以刺激創(chuàng)面肉芽與上皮生長(zhǎng)。因此，在使用九一丹后，醫(yī)生必須正確的辨認(rèn)膿液增多的因素，是“煨膿長(zhǎng)肉”還是病情加重，這要結(jié)合全身癥狀加以辨別。

3 九一丹臨床使用

九一丹由于其提膿、祛腐、生肌作用，臨床應(yīng)用廣泛,如治療久潰不愈的化膿性、結(jié)核性慢性潰瘍、瘺管、痔瘺、肛周膿腫、粉刺性乳癰、嵌甲性甲溝炎、尖銳濕疣等。對(duì)包括綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、乙型鏈球菌、傷寒桿菌在內(nèi)的多種細(xì)菌、病毒、螺旋體等病原體有強(qiáng)大的抑殺作用。陳鰲石[10]認(rèn)為，九一丹不僅局限于以上所列病癥，還用于癰、疽、癤等病癥。

3.1 治療慢性皮膚潰瘍

慢性皮膚潰瘍又稱難治性潰瘍，是一種臨床常見的難治性皮膚疾病，它包括血管性潰瘍、壓迫性潰瘍、放射性潰瘍及感染性潰瘍等。其病程遷延日久，而且容易反復(fù)發(fā)作。彭錦芳[11]采用九一丹加拔毒生肌膏治療慢性皮膚潰瘍36例，結(jié)果：治愈26例，好轉(zhuǎn)8例，未愈2例，有效率94.44 %，明顯優(yōu)于采用紅霉素軟膏組有效率69.4 %(P<0.05)。蔣愛(ài)瓊等[12]用九一丹治療慢性皮膚潰瘍，治療52例患者，結(jié)果：愈率達(dá)到90.38 %，其總有效率達(dá)到100 %。

3.2 治療結(jié)核性竇道、腹壁竇道和瘺管

結(jié)核性竇道多見于結(jié)核性淋巴結(jié)炎及骨與關(guān)節(jié)結(jié)核病所產(chǎn)生的并發(fā)癥，且多見于手術(shù)之后，臨床上以時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)久不愈、術(shù)后易復(fù)發(fā)為特點(diǎn)。周洪飛等[13]采用九一丹藥條治療各種原因引起的結(jié)合性竇道，避免了手術(shù)治療，易被患者接受，復(fù)發(fā)率低。其長(zhǎng)期隨訪5例患者均未復(fù)發(fā)，其中3 a時(shí)間2例、2 a時(shí)間l例、1年半時(shí)間2例)。薛建輝[14]采用九一丹配合內(nèi)服治療胸壁結(jié)核性竇道患者25例，有21例患者經(jīng)過(guò)1個(gè)～2個(gè)療程一次性治愈，總體療效滿意。可見采用九一丹治療結(jié)核性竇道是一種較好的治療方法，值得在臨床中推廣。

鐘同生[15]治療30例腹壁竇道患者，選用九一丹或八二丹藥捻或藥線納入腔內(nèi)祛腐提膿，并外敷化毒膏，等待膿盡之后用生肌八寶丹收口，30例患者全部治愈。其中5 d治愈者8例，10 d治愈12例，15 d治愈者4例，30 d治愈者3例，40 d治愈者3例，總體臨床效果佳。陳鰲石[16]以自制紅升丹配成九一丹等治療各種慢性竇道、瘺管患者48例，經(jīng)臨床跟蹤隨訪，其中痊愈28例，好轉(zhuǎn)9例，無(wú)效11例，總有效率達(dá)77.08 %。

3.3 治療痔瘺、肛周膿腫

由于痔瘺手術(shù)切口大且深，瘺管管壁及腐肉組織不易徹底清理，腸道分泌的腸液及糞便等刺激創(chuàng)面，創(chuàng)面再生能力下降等因素均可導(dǎo)致創(chuàng)面組織修復(fù)生長(zhǎng)緩慢或不愈合。姚曉玲等[17]應(yīng)用九一丹聯(lián)合康復(fù)新液治療痔瘺術(shù)后創(chuàng)面延遲愈合患者123例取得滿意療效，治愈率100 %，療程僅12 d～17 d，遠(yuǎn)低于同類患者采用其他方法的住院天數(shù)。戴玲穎[18]將40例肛周膿腫患者隨機(jī)平均分為治療組和對(duì)照組，均采用一期切開根治術(shù)治療，手術(shù)后治療組在前3 d換藥采用九一丹外敷，而對(duì)照組換藥采用常規(guī)三黃油紗條外敷。九一丹組創(chuàng)面愈合時(shí)間和創(chuàng)緣水腫例數(shù)較對(duì)照組有明顯差異(P<0.05)。可見在肛周膿腫術(shù)后早期換藥時(shí)應(yīng)用九一丹外敷，可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合和減少創(chuàng)緣水腫。

3.4 治療粉刺性乳癰

粉刺性乳癰，是一種以乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張、漿細(xì)胞浸潤(rùn)為病變基礎(chǔ)的慢性非細(xì)菌性感染的乳腺化膿性疾病，相當(dāng)于西醫(yī)漿細(xì)胞性乳腺炎，易反復(fù)發(fā)作，形成瘺管，經(jīng)久難愈。程亦勤等[19]針對(duì)粉刺性乳癰術(shù)后脫腐階段應(yīng)用紅油膏、八二丹、九一丹祛腐生新，術(shù)后收口階段應(yīng)用白玉膏、復(fù)黃生肌愈創(chuàng)油、生肌散等生肌斂瘡，納入149例患者進(jìn)行臨床觀察。結(jié)果：痊愈126例,好轉(zhuǎn)20例，未愈3例，痊愈率達(dá)84.56 %。粉刺性乳癰采用多種手術(shù)方法配合使用丹藥是清除本病病灶的關(guān)鍵，術(shù)后不同階段選用相適應(yīng)的中醫(yī)外治法(如拖線、沖洗、敷貼、藥捻、墊棉、祛腐和生肌外用藥等，均含有丹藥),是對(duì)手術(shù)的有力保證。

3.5 治療嵌甲性甲溝炎

王耀萍[20]納入93例嵌甲性甲溝炎患者進(jìn)行研究觀察，采用部分修剪趾甲、修平胬肉，然后用五五丹或九一丹嵌敷的方法，結(jié)果：83例治愈，7例好轉(zhuǎn)，3例無(wú)效，總有效率96.77 %。臨床使用丹藥治療嵌甲性甲溝炎具有創(chuàng)面損傷小、引流條不易脫落、藥物作用及膿液引流充分的特點(diǎn)，治療當(dāng)天即有良好的止血效果，患者痛苦小，易接受。

3.6 治療尖銳濕疣

朱閩等[21]以九一丹外用治療尖銳濕疣患者30例，根據(jù)疣體的大小，在疣體上點(diǎn)涂不同劑量的九一丹，每次用量約0.05 g～0.3 g，隔日換藥1次，1周為1療程。結(jié)果：所有納入研究的患者在3個(gè)療程中疣體均已脫落創(chuàng)面愈合，并在治療結(jié)束后6個(gè)月的隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)病例。楊偉[22]采用局麻下疣體刮除后創(chuàng)面敷撒九一丹治療肛門尖銳濕疣28例，其中單純肛門尖銳濕疣17例，合并前陰濕疣11例。其中療程最短8天，最長(zhǎng)34 d(為疣體大刮除創(chuàng)面深者)，平均17 d，納入的28例患者全部臨床治愈，創(chuàng)面愈合后肛周皮膚有淺表疤痕，彈性良好，不影響肛門功能。半年隨訪其中的14例，無(wú)1例復(fù)發(fā)。

4 存在問(wèn)題

九一丹主要成分為紅升丹，紅升丹制劑在臨床上療效顯著，已沿用千余年，但因其含汞，具有一定的毒副作用。關(guān)于紅升丹制劑的不良反應(yīng)，近年來(lái)的臨床實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物急慢性毒性實(shí)驗(yàn)表明，創(chuàng)面應(yīng)用紅升丹制劑后有不同程度的汞吸收，其毒性有蓄積性，過(guò)量可對(duì)內(nèi)臟造成損害。

4.1 過(guò)敏和毒性問(wèn)題

九一丹主要成分含汞，具有一定的毒性，臨床使用時(shí)患者容易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和中毒。如使用九一丹后，創(chuàng)口周圍出現(xiàn)紅色的小丘疹，皮膚潮紅，說(shuō)明是過(guò)敏表現(xiàn)，應(yīng)立即更換不含汞的其他藥。如使用九一丹時(shí)間較長(zhǎng)，出現(xiàn)齒齦酸痛、紅腫、易出血、唾液增多、口干，或嘔吐、腹瀉，或肌肉震顫、四肢無(wú)力、頭痛，或興奮、易怒、恐懼、厭煩、憂郁等異常狀態(tài)，說(shuō)明可能是汞慢性中毒，應(yīng)立即停藥。汞可通過(guò)肝、腎、結(jié)腸、黏膜排泄，但主要以腎臟排泄為主，占汞全部吸收量的75 %，汞由腎臟排泄時(shí)，會(huì)抑制實(shí)質(zhì)細(xì)胞巰基酶系統(tǒng)的活性，因此急性汞中毒患者可見腎腫大、皮質(zhì)增厚、腎小管上皮腫大壞死等情況[23]。

4.2 使用規(guī)范問(wèn)題

以前由于九一丹臨床使用安全劑量范圍、用藥時(shí)間、方法及禁忌證等，尚無(wú)客觀統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，急需進(jìn)行有關(guān)操作規(guī)范、毒副作用監(jiān)測(cè)的相關(guān)研究，才能讓九一丹這一臨床療效確切、特色明顯、應(yīng)用歷史悠久的傳統(tǒng)提膿祛腐藥物不會(huì)被迫退出歷史舞臺(tái)。可喜的是葉媚娜等[24]對(duì)九一丹安全性及使用規(guī)范進(jìn)行系統(tǒng)的研究，取得一定成果。得出患者平均用藥量在約0.8 g，安全的使用時(shí)間在7 d～8 d；如果用藥時(shí)間為10 d，其模型推薦的用藥量為0.45 g；若用藥時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)，用藥量要明顯減少，提示臨床外用九一丹應(yīng)在短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用。用藥時(shí)間應(yīng)與用藥量成反比。因此大瘡面應(yīng)用藥量較大，更應(yīng)短期應(yīng)用，中病即止；而小瘡面，膿腐難脫者用藥時(shí)間可略長(zhǎng)，但也應(yīng)盡量控制在10 d內(nèi)，方能確保九一丹外用的安全性。

5 討 論

九一丹是數(shù)千年來(lái)沿用至今的外科良藥，其提膿祛腐生肌的作用已得到實(shí)驗(yàn)研究和臨床的不斷驗(yàn)證，其在中醫(yī)外科的地位不可動(dòng)搖。陳鰲石老中醫(yī)認(rèn)為，目前臨床上還有很多疾病的治療未被攻克，九一丹還有其值得發(fā)揮的空間，當(dāng)然其存在潛在的毒副作用也不能忽視。所以需要控制好其用藥劑量范圍，建立安全性檢測(cè)流程，規(guī)范臨床使用操作步驟。實(shí)驗(yàn)研究雖然表明九一丹是一種低毒的外用制劑，其安全性分級(jí)為2級(jí)，在一定時(shí)間一定劑量范圍內(nèi)外用比較安全[5]，但九一丹畢竟是汞制劑，對(duì)大面積創(chuàng)面應(yīng)慎用，對(duì)升丹過(guò)敏者應(yīng)禁用，病變?cè)谘鄄俊⒋讲扛浇鼞?yīng)禁用，腎功能損害者應(yīng)禁用。李競(jìng)等[25]篩選出一種堿性蛋白酶，暫名“致新丹”，其主要作用是使壞死組織中的蛋白質(zhì)水解而達(dá)到去腐生肌的目的，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯毒副作用，且不致敏。這有可能作為新的祛腐類藥物，其臨床療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。