常用抗菌藥物的給藥時(shí)間及臨床合理選擇的研究進(jìn)展

黃山鑒

抗菌藥物對(duì)于疾病的預(yù)防及控制具有關(guān)鍵意義,抗菌藥物能夠?qū)膊〉母腥具M(jìn)行預(yù)防,保證一定濃度下對(duì)于病原體以及其活性殺傷的抑制作用。當(dāng)前,各種抗菌藥物在臨床上有較為廣泛的應(yīng)用,不同藥物的菌種不同臨床的應(yīng)用效果也呈現(xiàn)差異化［1-5］,根據(jù)抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、抗菌后效應(yīng)(PAE)將藥物分為長(zhǎng)效抑菌類型、濃度依賴型以及時(shí)間依賴型等［6］,根據(jù)現(xiàn)代藥物學(xué)研究結(jié)果顯示,不同種類的抗菌藥物類型在體內(nèi)的分布、利用及血藥濃度等藥理學(xué)方面存在顯著的差異化,不同藥物的給藥時(shí)間對(duì)藥物的效果發(fā)揮也有所差異［7-9］。

1 臨床常用抗菌藥物的作用機(jī)制及應(yīng)用

進(jìn)行藥物的選擇過(guò)程中,應(yīng)該將抗菌藥物的遴選標(biāo)準(zhǔn)作為參考,根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)收錄的抗菌藥物規(guī)定進(jìn)一步提升抗菌藥物應(yīng)用的效果及安全性［10］?；诔Ｓ玫目咕幬锏臋C(jī)制進(jìn)行綜合分析,探究抗菌藥物應(yīng)用的最佳給藥時(shí)間及方法,提供對(duì)應(yīng)的合理用藥的方案指導(dǎo)。

1.1 氨基糖苷類 常見(jiàn)的氨基糖苷類抗菌藥物包括鏈霉菌、卡那霉素、慶大霉素等類型［11］,鏈霉素主要作用于人類抗結(jié)核疾病的醫(yī)治,而慶大霉素多作用于銅綠假單胞菌感染疾病的治療,氨基糖苷類藥物能醫(yī)治人類的溶血性鏈球菌感染,但對(duì)于肺炎鏈球菌的感染治療的效果相對(duì)較差。氨基糖苷類與喹諾酮類藥物是相同類型抗菌藥物形式,對(duì)G-桿菌臨床抗菌藥物作用較大［12］,對(duì)于革蘭陽(yáng)性球菌的PAE 作用較小,同時(shí)具備明顯的劑量依賴,首次接觸效應(yīng)明顯。通常意義而言,氨基糖苷類藥物的用藥次數(shù)越多,劑量越大,其療效反應(yīng)更顯著,在特定的情況下,對(duì)患者進(jìn)行氨基糖苷類藥物治療的過(guò)程中,應(yīng)該對(duì)單日的劑量嚴(yán)格限定,防止給藥的濃度峰值高于多次給藥量［13］。對(duì)于氨基糖苷類藥物為了有效避免首過(guò)效應(yīng),可將氨基糖苷類藥物應(yīng)用首選確定為一次給藥,在保證藥物的治療效果的同時(shí),強(qiáng)化其經(jīng)濟(jì)性、安全性,氨基糖苷類藥物若應(yīng)用持續(xù)靜滴的方式,可能會(huì)引發(fā)腎臟以及耳蝸淋巴組織蓄積中毒,采取 1 次/d 的給藥頻率,能夠保證安全性及臨床合理用藥［14］。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類藥物為時(shí)間依賴類型的藥物,不同的藥物類型之間具有較大的藥效差異性以及體內(nèi)的代謝時(shí)間差異,在實(shí)際的藥物應(yīng)用過(guò)程中,需要根據(jù)藥物的具體應(yīng)用情況,降低抑菌濃度等指標(biāo),以PAE 持續(xù)時(shí)間為參考指標(biāo),確定合理的治療方式［15］,保證組織系統(tǒng)中濃度要比最低抑菌濃度(MIC)值的濃度高。通常情況下,大環(huán)內(nèi)酯類的紅霉素以及琥乙紅霉素半衰期相對(duì)較長(zhǎng),要3～4 次/d,其PAE 時(shí)間較短,因?yàn)榘⑵婷顾氐却蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物其藥理性質(zhì)較為獨(dú)特,在代謝的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)濃度的疊加變化,應(yīng)該考慮藥物的濃度疊加,宜1～2 次/d［16］。

1.3 β-內(nèi)酰胺類 β-內(nèi)酰胺類是臨床上最為廣泛常用的抗菌藥物的一種,其中最具有代表性的藥物類型包括頭孢菌素類、青霉素類抗菌藥物等,其中青霉素的應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),直至當(dāng)前仍為臨床應(yīng)用廣泛的抗菌藥物的一種,抗菌的效果相對(duì)更為明顯,不良反應(yīng)發(fā)生的幾率更小,實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中,通過(guò)青霉素的皮試,能夠降低青霉素過(guò)敏性休克發(fā)生的可能［17］。頭孢菌素同樣是臨床上應(yīng)用廣泛的抗菌藥物的一種,其抗菌譜以及抗菌效應(yīng)相對(duì)更優(yōu),能夠獲得更加穩(wěn)定的治療效果。當(dāng)前的頭孢霉素已經(jīng)發(fā)展至第4 代,不同代數(shù)的頭孢霉素的抗菌療效及特點(diǎn)差異化,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥患者用藥1 d 后體內(nèi)的血藥濃度超過(guò)病原菌的MIC 時(shí)間50%以上時(shí),可獲得最佳的抗菌活性效果。因而在臨床的應(yīng)用中,需要根據(jù)具體的藥物半衰期狀況確定給藥的次數(shù)［18］。抗菌后效應(yīng)或半衰期高于2 h的頭孢類藥物1 次/d 給藥即可保證血藥濃度。在2 h以內(nèi),保持1～2 次/d 的服藥頻率［19］。

1.4 喹諾酮類 喹諾酮類藥物是抗菌藥物類型中最具典型性的一種,其典型藥理特點(diǎn)為患者體內(nèi)的藥物濃度與病原體的清除效果有相關(guān)性,因?yàn)猷Z酮類藥物其PAE 值相對(duì)較長(zhǎng),在藥物濃度及藥物作用共同影響下,在安全性方面喹諾酮類藥物的藥物濃度同樣與藥物不良反應(yīng)方面具有正相關(guān)性,因患者應(yīng)用喹諾酮類藥物濃度越高,則不良反應(yīng)發(fā)生的幾率及風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)越高,反應(yīng)的癥狀更加明顯,臨床上喹諾酮類藥物無(wú)法大劑量應(yīng)用,常規(guī)氟喹諾酮類藥物的給藥方式是1～2 次/d,具體的給藥時(shí)間需要根據(jù)喹諾酮類藥物的半衰期、具體的PAE 值、給藥時(shí)曲線下的面積以及最低抑菌濃度等指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷［20］。

1.5 碳青霉烯類抗生素 因?yàn)樘记嗝瓜╊惪股鼐哂休^強(qiáng)的不穩(wěn)定性,因而當(dāng)前所應(yīng)用的多為半合成類型,包括帕尼培南、美羅培南、艾他培南等［21-23］。其中亞胺培南是第一代碳青霉抗生素,在降解后產(chǎn)生腎毒性,通過(guò)與腎脫氫肽酶(DHP)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用能夠降低其毒性［24］。美羅培南作為第二代碳青霉抗生素類型,能夠單獨(dú)使用,且對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的安全性較高,強(qiáng)化了對(duì)于革蘭陰性桿菌的作用。通過(guò)對(duì)細(xì)胞壁粘肽合成酶結(jié)合形成蛋白阻礙作用,從而使得細(xì)胞壁缺損,菌體膨脹后殺滅。臨床多應(yīng)用于革蘭陰性病菌感染等多種感染癥狀,對(duì)于超廣譜酶(ESBLs)菌株的治療效果良好［25］。藥物需要根據(jù)說(shuō)明書及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行應(yīng)用,厄他培南可應(yīng)用于中度、中度細(xì)菌性感染,因半衰期較長(zhǎng),可1 次/d 給藥,500～1000 mg/次。對(duì)于年齡較小體質(zhì)量＜40 kg 的患者,則需要酌情減少,具體使用由醫(yī)師科學(xué)配給［21］。

1.6 抗真菌類 臨床上應(yīng)用最為廣泛的高效抗真菌類型的藥物包括氟胞嘧啶、多烯類、咗類等類型,均為對(duì)時(shí)間存在依賴類型的藥物,其半衰期相對(duì)更長(zhǎng),PAE值更高,在應(yīng)用氟康唑?qū)φ婢母腥具M(jìn)行治療的過(guò)程中［22］,根據(jù)每日的用藥狀況進(jìn)行定期服藥,獲得維持口服及肌內(nèi)注射的良好療效,氟胞嘧啶以不同給藥方式實(shí)施,獲得的效果具有差異性,通過(guò)每日靜脈滴注固定頻率能夠獲得相對(duì)理想的治療效果,口服治療時(shí)間稍長(zhǎng)［23］。

1.7 其他類型 常用的抗菌藥物還包括以下幾種。①克林霉素為主以及其他的林可霉素類藥物等類型的糖苷類藥物,其中克林霉素的體外抗菌活性較好,能夠治療敏感肺炎鏈球菌以及甲氧西林敏感金葡菌所產(chǎn)生的機(jī)體感染的情況,通過(guò)克林霉素能夠?qū)Ω骨灰约芭枨桓腥拘约膊∵M(jìn)行綜合治療［24］。藥理性質(zhì)分析的確定克林霉素為時(shí)間依賴型藥物,其半衰期及PAE 值相對(duì)較短,患者需要定期治療3～4 次。②糖肽類主要包括萬(wàn)古霉素,主要作為耐藥G+菌嚴(yán)重感染的治療藥物,能夠作為時(shí)間依賴類型的藥物,半衰期時(shí)間持續(xù)為6～12 h,抗菌后效應(yīng)相對(duì)較長(zhǎng),每間隔6～12 h 進(jìn)行1 次靜脈滴注［25］。磷霉素方類藥物口服給藥3 次/d,靜脈滴注則6～12 h/次。

2 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的給藥時(shí)間

臨床上常用的治療方法為抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果及抗菌藥物效應(yīng)方法相綜合,確定實(shí)際的治療方案,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,需要保證實(shí)現(xiàn)高效及安全的目標(biāo),根據(jù)患者的實(shí)際病情狀況,判斷機(jī)體的耐受程度,分析免疫功能之后,選擇合適的治療方案,保證藥物應(yīng)用的科學(xué)性、有效性,保證藥物應(yīng)用的劑量合適以及療程的適當(dāng)［26］。在治療過(guò)程中,聯(lián)合應(yīng)用PAE 后會(huì)出現(xiàn)協(xié)同性以及相加性的效果,因而需要將單藥應(yīng)用的劑量適當(dāng)降低,或一定程度上將給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng),聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物時(shí),在完成藥敏實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥合理性評(píng)價(jià),通常狀況下,聯(lián)合用藥的PAE 時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng),因而需要將用藥的劑量降低,同時(shí)延長(zhǎng)用藥的合理時(shí)間,如對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物,因?yàn)棣?內(nèi)酰胺類抗菌藥穩(wěn)定性相對(duì)較高,為時(shí)間依賴性藥物,濃度為最低抑菌濃度的3～5 倍時(shí),處于飽和的殺菌作用［27］,維持濃度大于最低濃度時(shí)間是發(fā)揮其殺菌作用最優(yōu)時(shí)間,此時(shí)藥效更高,效果顯著。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與相應(yīng)抗生素聯(lián)合用藥能有效對(duì)抗臨床耐藥性的產(chǎn)生,β-內(nèi)酰胺類抗菌藥用藥1 d 后,血藥濃度大于病原菌的最低抑菌濃度,抗菌后時(shí)效長(zhǎng),半衰期在2 h 以上的藥物定期1 次/d 給藥即可［28］。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑菌作用較弱,但可以抑制耐藥菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶對(duì)青霉素類、頭孢菌素類藥物的破壞,與青霉素類、頭孢菌素類藥物聯(lián)用,可使藥物最低抑菌濃度大大降低,藥效增加幾倍甚至幾十倍,使產(chǎn)酶菌株對(duì)藥物恢復(fù)敏感。

在與氨基糖苷類藥物聯(lián)用是,適當(dāng)將氨基糖苷類藥物的日劑量降低,在進(jìn)行磷霉素以及環(huán)丙沙星聯(lián)用時(shí),磷霉素對(duì)于金黃色葡萄球菌PAE 作用的效果更加顯著,同時(shí)對(duì)于大腸埃希菌的依賴性更強(qiáng),如果藥物的濃度＞4 MIC 時(shí),兩藥物的聯(lián)合作用需要適當(dāng)將給藥的時(shí)間間隔延長(zhǎng),以避免藥物的不良反應(yīng),對(duì)于臨床治療效果確切的藥物,如氨基糖苷藥物等與其他藥物聯(lián)用時(shí),不良反應(yīng)作用的程度較為嚴(yán)重,因而需要將藥物的劑量降低一定程度,延長(zhǎng)整體用藥的時(shí)間間隔［29］。因?yàn)楫?dāng)前各類醫(yī)院中普遍存在抗菌藥物濫用的情況,隨著近些年來(lái)的醫(yī)療條件水平的提升,濫用抗菌藥物的情況相對(duì)減少,但部分地區(qū)仍然無(wú)法完全將這種情況禁止,根據(jù)研究顯示,抗菌藥物的選擇需要結(jié)合抗菌藥物的實(shí)際特性以及患者的身體情況,確定抗菌藥物的譜系,參照抗菌藥物的藥動(dòng)力及藥效學(xué)進(jìn)行科學(xué)合理的方案制定,以患者的身體情況為參考,包括患者的年齡、肝腎等臟器功能狀態(tài),確定抗菌藥物的實(shí)際應(yīng)用及可能產(chǎn)生的安全影響效果。對(duì)于病史相對(duì)漫長(zhǎng)的患者需要選擇適應(yīng)的病原菌類型,結(jié)合耐藥狀態(tài)確定藥物的類型,從而保證治療的效果安全性最佳?？咕幬锸桥R床應(yīng)用最為廣泛的一種藥物類型,能夠顯著抵抗各種感染情況,當(dāng)前隨著各種類型的抗菌藥物及醫(yī)藥技術(shù)的逐漸成熟,抗菌藥物對(duì)感染情況治療更具針對(duì)性,但部分患者因?yàn)椴蛔袷蒯t(yī)囑導(dǎo)致的自主用藥的狀況仍較為普遍［30］。部分醫(yī)院中存在服藥認(rèn)知的誤區(qū),由此引發(fā)嚴(yán)峻的對(duì)于藥物不合理的使用情況,使得體內(nèi)細(xì)菌對(duì)于藥物的敏感性增強(qiáng),嚴(yán)重感染的患者抗生素的使用效果相對(duì)較差,因而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的強(qiáng)化以及耐藥菌株傳播嚴(yán)重,使得現(xiàn)代病譜改變。針對(duì)不同的抗菌藥物其給藥時(shí)間以及給藥間隔的差異化,提供科學(xué)合理的用藥治療方案,以改善臨床治療的整體效果,能夠降低藥物的毒性及對(duì)藥物的依賴性,降低醫(yī)療費(fèi)用的負(fù)擔(dān)。

3 小結(jié)

抗菌藥物臨床應(yīng)用的有效性及安全性存在不可忽視的問(wèn)題,當(dāng)前抗菌藥物的類型及應(yīng)用逐漸發(fā)展,更新?lián)Q代的速度增快,治療的形式更具針對(duì)性,但未能按照醫(yī)囑嚴(yán)格用藥的情況仍然存在,醫(yī)務(wù)工作者需要充分認(rèn)識(shí)到臨床抗菌藥物使用合理性及規(guī)范性的價(jià)值意義,降低因?yàn)榭咕幬锏臑E用導(dǎo)致的對(duì)于患者的身體及經(jīng)濟(jì)方面的負(fù)面影響。