三聯(lián)抗生素糊劑在牙髓病及牙周病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

呂浩東 黃 閩

1.安徽醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，安徽合肥 230031；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院口腔科，湖北武漢 430071

牙髓和牙周治療的首要目標(biāo)都是盡可能地消除細(xì)菌并創(chuàng)造一個(gè)抑制微生物生存的局部微環(huán)境[1-3]。相關(guān)研究顯示[4-5]，在牙髓治療期間，單純的機(jī)械預(yù)備無(wú)法有效地在根管內(nèi)創(chuàng)建無(wú)菌微環(huán)境。而在牙周基礎(chǔ)治療階段，有效地控制牙菌斑、防止病原微生物在患病部位的反復(fù)聚集、定植和大量增殖非常重要。依靠生物力學(xué)器械的傳統(tǒng)技術(shù)手段在控制根管內(nèi)和牙周感染方面有著不容忽視的局限性。因此，作為臨床控制根管內(nèi)和牙周感染輔助手段的抗生素類(lèi)藥物開(kāi)始顯現(xiàn)重要作用[6-7]。最初，三聯(lián)抗生素糊劑（TAP）主要由Hoshino 及其同事開(kāi)發(fā)出來(lái)并發(fā)現(xiàn)去除根管內(nèi)微生物的有效性[1]，后來(lái)被廣泛應(yīng)用于控制齲齒患牙的牙本質(zhì)和感染牙髓中的微生物。

1 TAP 抗菌的作用機(jī)制

1.1 甲硝唑

甲硝唑是硝基咪唑類(lèi)化合物，具有廣譜抗菌活性。甲硝唑?qū)捬跷⑸锞哂羞x擇性毒性，進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)后，藥物分子中的硝基被某些氧化還原蛋白還原為高活性硝基自由基，能夠破壞脫氧核糖核酸（DNA）螺旋結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致細(xì)菌快速死亡。一項(xiàng)分析性研究顯示[8]，甲硝唑作為侵襲性牙周炎的非手術(shù)治療輔助性用藥可獲得更好的臨床效果。

1.2 米諾環(huán)素

米諾環(huán)素是廣譜抗菌藥物四環(huán)素類(lèi)藥物的成員。它是四環(huán)素的半合成衍生物，具有相似的抗菌活性譜，能有效殺滅多種革蘭陽(yáng)性和陰性菌。米諾環(huán)素伴隨細(xì)胞膜的被動(dòng)擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)菌外膜，通過(guò)主動(dòng)運(yùn)輸侵入內(nèi)膜，到達(dá)菌體內(nèi)核糖體的表面并抑制蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌的死亡。由于米諾環(huán)素易導(dǎo)致牙齒結(jié)構(gòu)的變色，也有研究將其替換成其他抗生素形成改良TAP。

1.3 環(huán)丙沙星

環(huán)丙沙星是合成氟喹諾酮類(lèi)藥物，能夠抑制細(xì)菌核中的DNA 促旋酶等與DNA 關(guān)聯(lián)物質(zhì)，引起DNA的降解，從而產(chǎn)生殺菌作用。環(huán)丙沙星對(duì)革蘭陰性菌具有非常強(qiáng)的抗菌活性，但革蘭陽(yáng)性菌和大多數(shù)厭氧菌對(duì)環(huán)丙沙星有抗藥性。因此，環(huán)丙沙星通常與甲硝唑合用治療混合感染，以彌補(bǔ)有限的抗菌譜。此外，環(huán)丙沙星雖然可以引起副作用，但在低劑量作用下，該藥物在臨床中可安全使用[9]。

2 TAP 的臨床應(yīng)用

2.1 用于牙髓再生術(shù)

牙髓再生術(shù)指在組織工程學(xué)的基礎(chǔ)上，利用特定的治療手段誘導(dǎo)出新生牙髓組織，以代替原有感染病變的牙髓組織。在促進(jìn)根尖周損傷的愈合、促進(jìn)牙根發(fā)育以及最大程度地保存患牙方面，牙髓再生術(shù)比傳統(tǒng)方法更具優(yōu)勢(shì)。

有效的根管消毒是牙髓再生術(shù)成功的必要前提[2]。根管系統(tǒng)的感染被認(rèn)為是由厭氧和兼性厭氧菌等細(xì)菌共同導(dǎo)致的混合感染[10]，單一的抗生素治療可能不足以處理復(fù)雜的根管系統(tǒng)感染。因此，抗生素組合是必不可少的。TAP 可有效消毒壞死感染的牙髓，并能為重要的組織再生創(chuàng)造一個(gè)良好的根管內(nèi)微環(huán)境，在牙髓再生方面的應(yīng)用已引起諸多學(xué)者的關(guān)注。Lovelace 等[11]報(bào)道顯示，在誘發(fā)根尖周組織出血步驟后用TAP 消毒根管區(qū)域，能高效誘導(dǎo)來(lái)自根尖周區(qū)域的干細(xì)胞積聚到根管空間，這將為后續(xù)的牙髓組織再生提供一個(gè)良好的基礎(chǔ)條件。需指出的是，TAP 會(huì)對(duì)有增殖能力的牙髓細(xì)胞和形成礦化基質(zhì)的頂端乳頭細(xì)胞造成不良影響，應(yīng)以最安全的濃度（1 mg/mL）使用[12]。近年來(lái)，也有學(xué)者[13]嘗試將TAP 中的米諾環(huán)素替換為頭孢克洛等藥物進(jìn)行預(yù)防牙齒結(jié)構(gòu)變色的研究，獲得了良好的根管消毒效果。牙根繼續(xù)發(fā)育的同時(shí)，降低了發(fā)生牙體變色風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 用于治療乳牙根尖周病

乳牙根尖周病主要是由牙髓感染引發(fā)的乳牙根尖周?chē)M織病變。若不及時(shí)控制炎癥，可能會(huì)使患兒乳牙早失，嚴(yán)重者可能影響恒牙胚的發(fā)育萌出、患兒進(jìn)食和身體發(fā)育等。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，與齒科用根管充填材料Vitapex 比較，TAP 具有更強(qiáng)的抗菌力和滲透性，且刺激性更小，用于乳牙根尖周病患兒，近遠(yuǎn)期效果更優(yōu)。因此，可以將生物器械治療和TAP 聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高乳牙的遠(yuǎn)期治療效果。

2.3 用于牙膠尖添加劑

由于根管系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和根管預(yù)備器械的局限性，臨床上很難完全有效地去除感染根管中的微生物。如果在根管充填材料中添加抗菌藥物，便能很好地解決上述問(wèn)題[15]。已有研究證明[16]，在根管充填材料中添加含有甲硝唑的TAP 可以提高根管治療的遠(yuǎn)期效果。為明確治療效果，還需深入進(jìn)行體內(nèi)研究來(lái)觀察抗菌及毒性作用。

2.4 用于控制與牙周炎相關(guān)的炎性因子

牙周炎是臨床上較為常見(jiàn)的慢性炎癥性疾病，由多種致病菌導(dǎo)致，若未能得到妥善治療，遠(yuǎn)期將造成牙齒的附著喪失和牙槽骨吸收，最終導(dǎo)致牙齒脫落并可能引起或促進(jìn)其他全身疾病的發(fā)生發(fā)展，對(duì)人體健康造成嚴(yán)重危害。牙周炎致病菌會(huì)刺激患病部位周?chē)M織產(chǎn)生炎癥，使大量炎性因子在患病部位周?chē)奂痆17]。一項(xiàng)針對(duì)鹽酸米諾環(huán)素緩釋劑聯(lián)合多重抗生素糊劑對(duì)牙周炎合并牙髓病變相關(guān)炎性因子影響的研究[18]證明，能很好地控制相關(guān)炎性因子，牙周狀況得以改善。另有研究指出[19]，在對(duì)侵襲性牙周炎進(jìn)行基礎(chǔ)治療的同時(shí)，輔助使用甲硝唑等抗生素可以顯著提高治療效果。

2.5 用于牙周牙髓聯(lián)合病變

由于牙髓組織和牙周組織之間存在廣泛的交通關(guān)系，如副根管、根管側(cè)支、根尖孔等微小交通，牙髓病和牙周病必然存在一定聯(lián)系。致病菌可通過(guò)這些微小交通在牙髓組織和牙周組織之間侵襲，二者可能互為致病因素或者產(chǎn)生相互促進(jìn)關(guān)系，最終造成牙周牙髓聯(lián)合病變。相關(guān)研究顯示[20]，運(yùn)用根管治療聯(lián)合牙周系統(tǒng)治療，并在牙周袋中輔助性的放置四環(huán)素、甲硝唑等抗生素敷料的方法對(duì)100 例牙周牙髓聯(lián)合病變的患者效果良好。目前還沒(méi)有實(shí)驗(yàn)研究將TAP 直接用于牙周牙髓聯(lián)合病變，需對(duì)TAP 用于該病的可能性作一系統(tǒng)性研究和總結(jié)。

3 TAP 的不足

3.1 牙齒結(jié)構(gòu)變色

現(xiàn)有的沖洗技術(shù)并不能完全去除根管內(nèi)的抗生素敷料，殘留物會(huì)以結(jié)晶等形式黏附于根管內(nèi)表面或者進(jìn)入牙本質(zhì)小管，造成牙齒結(jié)構(gòu)變色。有文獻(xiàn)顯示[21]，牙齒結(jié)構(gòu)變色是由TAP 中米諾環(huán)素引起。在一項(xiàng)國(guó)外研究[22]中，米諾環(huán)素被替換成阿莫西林來(lái)避免牙齒變色。而Miller 等[23]為消除由米諾環(huán)素引起的牙齒變色，進(jìn)行了根管內(nèi)部漂白的研究，結(jié)果顯示效果良好。值得注意的是，在美學(xué)區(qū)域應(yīng)謹(jǐn)慎使用TAP 或使用改良藥物。

3.2 抗生素糊劑的去除

根管治療需要用牙膠尖將根管?chē)?yán)密充填，因此在根管系統(tǒng)內(nèi)應(yīng)用TAP 需要考慮的另一個(gè)問(wèn)題就是如何徹底去除這種糊劑[24-25]。TAP 中米諾環(huán)素通過(guò)螯合作用與牙齒中的鈣離子結(jié)合，而現(xiàn)有的根管沖洗技術(shù)無(wú)法進(jìn)行有效去除，殘留的TAP 可能導(dǎo)致根管無(wú)法嚴(yán)密充填，影響遠(yuǎn)期治療效果[26]。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估根管內(nèi)用藥時(shí)間對(duì)牙齒的變色程度和去除效率的影響。

4 結(jié)語(yǔ)

有效去除患病部位微生物及各種毒力因子是牙髓病和牙周病治療成功的關(guān)鍵。生物力學(xué)器械預(yù)備根管和去除牙周袋內(nèi)的牙菌斑雖然是牙髓治療和牙周治療中的關(guān)鍵步驟，卻不能保證在復(fù)雜的患病部位有效創(chuàng)建無(wú)菌的局部微環(huán)境。牙髓血運(yùn)重建是近年來(lái)的熱點(diǎn)，成功的基礎(chǔ)是良好的根管內(nèi)微生態(tài)環(huán)境，組合抗生素的應(yīng)用很大程度上提升了上述治療方法的遠(yuǎn)期效果。需要注意的是，由TAP 導(dǎo)致的耐藥細(xì)菌菌株的變異和牙齒變色仍是不可忽視的缺點(diǎn)。盡管如此，在根管消毒滅菌和牙髓再生以及血運(yùn)重建等案例中，TAP 依然是一種成功的抗生素組合，有望在牙周炎和牙周牙髓聯(lián)合病變治療等方面取得成功。