miR-223 與妊娠相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

姚延?jì)?杜 楠 謝艷艷 盧 丹

1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧大連 116044；2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇揚(yáng)州 225001

MiRNAs 是目前研究較廣泛的一類內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，參與多種生物學(xué)過程。miR-223 定位于X 染色體q12，目前研究主要集中于腫瘤、心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病等方面，近年來研究發(fā)現(xiàn)，miR-223在一些妊娠相關(guān)疾病中異常表達(dá)，miR-223 的表達(dá)水平或可作為相關(guān)疾病的生物標(biāo)記，為妊娠相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供新靶點(diǎn)、新思路。因此，探索miR-223 與妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展成為圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待解決的問題和研究的新方向?，F(xiàn)就miR-223與妊娠相關(guān)疾病的研究進(jìn)展做一總結(jié)闡述。

1 miR-223 及其生理學(xué)功能

MiRNAs 是目前研究較廣泛的一類長度為21～25 個(gè)核苷酸（nt）的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA，最早于1993 年在線蟲體內(nèi)發(fā)現(xiàn)[1]，目前已在不同物種中發(fā)現(xiàn)了上千種miRNAs。研究發(fā)現(xiàn)，具有高度保守性和調(diào)控作用[2]，通過與靶mRNA 分子3′-非編碼區(qū)互補(bǔ)結(jié)合，抑制相關(guān)蛋白的合成或?qū)е掳衜RNA 降解，參與多種生物學(xué)過程[3-6]。MiR-223 是一類定位于X 染色體q12 的在進(jìn)化過程高度保守的miRNA，在人類的名稱及序列為hsa-mi R-223 MIMAT0 000280；68-ugucaguuugucaaauacccca-89[7]。MiR-223 首先于造血系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)[8]，隨即發(fā)現(xiàn)其參與腫瘤、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)-炎性反應(yīng)和感染、肌肉、骨骼等多種生物學(xué)過程[9-13]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)miR-223 在胚胎著床失敗、子癇前期、妊娠期糖尿病、胎膜早破等妊娠相關(guān)疾病中異常表達(dá)，研究者開始逐漸對miR-223 展開深入研究，探索其在妊娠相關(guān)疾病中的發(fā)生發(fā)展。

2 miR-223 與妊娠相關(guān)疾病

2.1 miR-223 與早期胚胎著床

目前，隨著越來越多夫妻受不孕癥的困擾，人類輔助生殖技術(shù)（artificial reproductive technology，ART）已取得了較大進(jìn)步，但是，ART 的成功率仍較有限，其中胚胎因素及子宮內(nèi)膜因素是導(dǎo)致失敗的重要原因[14-15]。近年來，胚胎因素已得到了相對較好的解決，但子宮內(nèi)膜因素導(dǎo)致的胚胎植入失敗仍不能得到很好的控制。胚胎植入過程胚泡穿透宮腔上皮成功種植于子宮內(nèi)膜中，是妊娠成功的關(guān)鍵之一[16-17]。我們將著床期的子宮內(nèi)膜處于可接受并容納胚胎植入的狀態(tài)稱為子宮內(nèi)膜具有容受性[18]。胞飲突是存在于小鼠、人類等哺乳動(dòng)物子宮內(nèi)膜腔上皮細(xì)胞表面的一種類似于先提的分泌性結(jié)構(gòu)，可通過增強(qiáng)局部分泌活動(dòng)協(xié)助胚胎植入[19]，白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）是白細(xì)胞介素-6（IL-6）家族成員，可影響子宮內(nèi)膜接受囊胚植入的能力，是影響子宮內(nèi)膜容受性最關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一[20]。董熙遠(yuǎn)[21]研究發(fā)現(xiàn)，miR-223 可抑制LIF 的表達(dá)，通過JAK1-STAT3 等信號通路引起細(xì)胞骨架異常，從而阻礙了子宮內(nèi)膜腔上皮細(xì)胞頂端表面胞飲突的形成，進(jìn)而損害胚胎植入。胚胎胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的表達(dá)水平與囊胚形成密切相關(guān)，是胚胎發(fā)育的存活因子，黃凱[22]研究證實(shí)，miR-223 的過表達(dá)可抑制IGF-1R 的表達(dá)致使胚胎著床失敗。因此，miR-223 可能通過多種途徑影響胚胎植入，從而導(dǎo)致不孕。

2.2 miR-223 與子癇前期

子癇前期（preeclampsia,PE）是孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病率和死亡率升高的主要原因，嚴(yán)重危害母嬰健康，但其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要集中于子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、遺傳因素等方面，目前國內(nèi)外大量研究證實(shí)，microRNA 參與子癇前期的發(fā)生[23-24]。Yang 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，let-7d、let-7f 及miR-223 在輕度、重度子癇前期孕婦胎盤組織中異常表達(dá)，且與孕婦血清中表達(dá)水平一致；Xu 等[26]檢測到miR-223 在子癇前期胎盤組織絨毛膜和基底層中均低表達(dá)；Choi 等[27]也通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)，miR-223、miR-21 在子癇前期胎盤組織中低表達(dá)。NLRP3 炎性小體是miR-223 的靶基因之一，miR-223 可通過特異性結(jié)合NLRP3 mRNA 的3′-非編碼區(qū)參與NLRP3 炎性小體的負(fù)調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3 炎性小體可促進(jìn)白介素-1β（Interleukin 1β，IL-1β）、高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）等炎性因子的產(chǎn)生和釋放[28]，促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，且HMGB1 可以與IL-1β 等早期炎性因子相互誘生，不斷放大炎性信號，導(dǎo)致炎癥失控遷延[29]。有學(xué)者[30]指出，阻斷HMGB1 不但可以減輕炎癥，還能調(diào)節(jié)自身抗體，有望為子癇前期的治療提供新方向。因此，miR-223 可能通過負(fù)調(diào)控NLRP3 炎性小體進(jìn)而參與子癇前期的發(fā)生，但是更多的參與機(jī)制需要我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。

2.3 miR-223 與妊娠期糖尿病

妊娠中晚期孕婦對胰島素的敏感性下降，若胰島素代償性分泌不足，則易引發(fā)妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），大多數(shù)孕婦產(chǎn)后糖代謝可恢復(fù)正常。若病情較重或血糖水平控制欠佳，也極易對母兒產(chǎn)生較大危害。目前，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及糖脂代謝異常被認(rèn)為是導(dǎo)致GDM 的重要因素。有研宄表明miRNA 不但參與調(diào)控胰島β 細(xì)胞和胰島素靶組織中重要基因的表達(dá)，同時(shí)也影響糖尿病微血管并發(fā)癥，如腎纖維化、視力喪失和下肢缺血等[31-32]。Zampetaki 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-223 在2 型糖尿病患者中低表達(dá)，而徐菁等[34]研究發(fā)現(xiàn)，miR-223與miR-155 在GDM 孕婦外周血中顯著低表達(dá)。MiR-223 在心肌細(xì)胞與脂肪細(xì)胞中的表達(dá)存在一定差異性，可通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter 4，GLUT4）調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞葡萄糖的代謝，在2 型糖尿病患者血清中顯著低表達(dá)[35]，但在脂肪細(xì)胞中，miR-223 則是通過結(jié)合其3′UTR 來調(diào)節(jié)GLUT4 的表達(dá)，不改變GLUT4 mRNA 的表達(dá)，在IR 患者皮下脂肪中過表達(dá)[36]，這可能是IR 的一個(gè)潛在治療的靶點(diǎn)，同時(shí)也說明miR-223 可能是GDM 診斷的一個(gè)潛在標(biāo)志物。

2.4 其他

正常妊娠過程中，絨毛膜羊膜對母兒有雙重保護(hù)作用，一旦遭受外來病原體侵犯，造成羊膜腔感染，則可導(dǎo)致胎膜早破、早產(chǎn)、新生兒肺炎等不良妊娠結(jié)局。Montenegro 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，miR-223 及miR-338 在胎膜早破患者中表達(dá)明顯增加，miR-223 的靶基因SPINK5、TGFB2 及IFNB1 參與免疫反應(yīng)及抗炎反應(yīng)負(fù)調(diào)控的生物學(xué)過程，這些miRNA 的差異表達(dá)與絨毛膜羊膜炎密切相關(guān)。

21-三體綜合征又稱先天愚型或唐氏綜合征（Town′s syndrome，DS），是目前我國發(fā)病率最高的染色體疾病之一，約為1/800[39]。林穎等[40]采用TLDA 技術(shù)分析了DS 胎兒和健康胎兒中孕期母體血清中miRNA的表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)包括miR-223 在內(nèi)的19 種miRNA在兩組之間表達(dá)量最高，但遺憾的是兩組之間的表達(dá)并無顯著差異，更改篩選條件后發(fā)現(xiàn)兩組之間有11 種miRNAs 表達(dá)下調(diào)，3 種miRNAs 表達(dá)上調(diào)，但有趣的是這三種miRNAs 在人類21 號染色體上的表達(dá)同健康胎兒中孕期母體血清中的miRNA 表達(dá)并無差異。

3 總結(jié)與展望

MiR-223 參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞凋亡、造血作用、癌癥發(fā)生及病毒感染等多種生命過程中的重要進(jìn)程。在妊娠過程中，MiR-223 通過差異性表達(dá)調(diào)控胚胎著床、胎兒發(fā)育等過程，其作用機(jī)制正日益引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。隨著對miR-223 的更深入的研究及對其功能的逐步揭示，進(jìn)一步探究miR-223 在妊娠進(jìn)程中的作用，明確miR-223 在妊娠中的作用機(jī)制，可以為輔助生殖技術(shù)的發(fā)展及妊娠相關(guān)疾病的預(yù)防、診斷和治療提供新靶點(diǎn)、新思路。本文就目前關(guān)于miR-223 與妊娠相關(guān)疾病的研究進(jìn)展展開，遺憾的是相關(guān)研究尚少，缺乏深入的發(fā)生機(jī)制的研究，因此需待進(jìn)一步深入探索。