胃腸道間質(zhì)瘤治療的研究進(jìn)展

崔 儀 韓振國(guó)

1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院普外科，山西太原 030010

胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）是起源于Cajal 間質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞的一種胃腸道間質(zhì)性腫瘤，具有一定惡性分化潛能，占消化道間葉源性腫瘤的80%，好發(fā)于胃腸道的任何部位，常見(jiàn)的部位為胃、小腸、結(jié)腸、直腸、食管、腸系膜及網(wǎng)膜[1-3]。典型的GIST 位于消化道的黏膜肌層或固有肌層，目前認(rèn)為該疾病與Kit 或PDGFRA 基因的突變導(dǎo)致酪氨酸激酶受體的激活關(guān)系密切[4]。由于GISTs 臨床癥狀不典型、早期發(fā)現(xiàn)較困難，且有一定的惡性潛能、存在一定的轉(zhuǎn)移率[5]，因此嚴(yán)重影響人們的健康。針對(duì)GISTs，目前普遍認(rèn)為及時(shí)診斷及有效治療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。近年來(lái)，隨著以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、內(nèi)鏡、外科手術(shù)等技術(shù)的不斷發(fā)展，GIST 患者的生存率顯著提高。目前GISTs 的治療呈現(xiàn)出微創(chuàng)化、階段化、多學(xué)科化的特點(diǎn)。以上治療手段各存在優(yōu)缺點(diǎn)，并發(fā)癥及各地治療理念不盡相同，導(dǎo)致在治療上有較大差異?，F(xiàn)對(duì)GISTs 的治療方式進(jìn)行闡述，以期為今后的臨床抉擇提供理論依據(jù)。

1 內(nèi)鏡治療

1.1 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）

ESD 是內(nèi)鏡下使用各種電刀對(duì)病變進(jìn)行黏膜下剝離的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前該手術(shù)主要適用于直徑＜5 cm[6]、影像學(xué)檢查顯示腫瘤呈腔內(nèi)型、包膜完整且無(wú)轉(zhuǎn)移灶的GISTs 患者。經(jīng)過(guò)多年的臨床應(yīng)用，該手術(shù)不僅具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，而且可以根據(jù)患者情況進(jìn)行反復(fù)操作，一定程度上還避免了開(kāi)腹手術(shù)的概率。但同時(shí)也增加了腸瘺、腹腔出血等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。且ESD 手術(shù)并不適用于所有的GISTs 患者，受操作者的技術(shù)水平、病灶所在位置、病灶數(shù)量、病灶大小等因素影響。

1.2 內(nèi)鏡固有肌層剝離術(shù)（EMD）

EMD 是在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的基礎(chǔ)上，通過(guò)自然腔道置入內(nèi)鏡，準(zhǔn)確定位病灶位置，評(píng)估病灶與胃腸壁及周?chē)艿慕馄赎P(guān)系，將切除范圍延伸到固有肌層的技術(shù)。該手術(shù)不經(jīng)過(guò)腹腔，對(duì)腹腔臟器的影響相對(duì)較小，在一定程度上避免了腹膜后感染的擴(kuò)散、術(shù)后切口感染、切口疝等并發(fā)癥的發(fā)生。目前該手術(shù)主要適用于起源于黏膜肌層的腫瘤。但并不是所有的GISTs 患者都適用于EMD 治療，該手術(shù)受病灶組織部位、數(shù)量、操作者技術(shù)水平、操作設(shè)備等眾多因素影響，臨床上部分患者需要反操作，術(shù)中、術(shù)后存在一定的出血、胃瘺、腹腔感染等風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 內(nèi)鏡全層切除術(shù)（EFTR）

該術(shù)式通過(guò)在胃壁進(jìn)行人工穿孔，使用圈套器等設(shè)備將腫瘤切除，再使用鈦夾、尼龍繩等對(duì)穿孔荷包縫合。主要適用于消化道肌層來(lái)源，向漿膜下突出的GISTs。該術(shù)式具有創(chuàng)傷小、對(duì)內(nèi)臟干擾小、治療效果明顯、并發(fā)癥少及病死率較低等優(yōu)點(diǎn)。廖湘祁等[7]通過(guò)對(duì)33 例胃固有肌層腫瘤患者行EFTR 治療，結(jié)果顯示，所有患者均在內(nèi)鏡下完成創(chuàng)面的修補(bǔ)，且未發(fā)生并發(fā)癥，證明了該手術(shù)的安全性和有效性。但該手術(shù)同樣受腫瘤大小、部位的影響，術(shù)中可能會(huì)造成胃壁穿孔、腹腔種植轉(zhuǎn)移、腹膜炎等。與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相比，該手術(shù)視野相對(duì)較小，操作空間有限，一定程度上增加了操作的風(fēng)險(xiǎn)，因此需要術(shù)者精細(xì)操作，確保瘤體包膜的完整。

2 腹腔鏡手術(shù)治療

2.1 腹腔鏡的適應(yīng)證

近年來(lái)隨著微創(chuàng)理念及技術(shù)的不斷發(fā)展，GISTs的治療趨向于微創(chuàng)化。腹腔鏡下GISTs 手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后臟器功能恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，目前腹腔鏡手術(shù)在局限的GISTs 治療方面已經(jīng)逐步取代傳統(tǒng)外科手術(shù)。中國(guó)2013 版GISTs 診斷治療共識(shí)及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南均認(rèn)為對(duì)于＜5 cm 的GISTs 可實(shí)施腹腔鏡手術(shù)治療[8-9]。腫瘤位于胃體前壁、胃大彎側(cè)等便于切除部位，亦可考慮采取腹腔鏡手術(shù)[10]。

2.2 腹腔鏡手術(shù)優(yōu)點(diǎn)

與傳統(tǒng)手術(shù)比較，腹腔鏡手術(shù)腹壁切口較小，術(shù)后發(fā)生切口感染、切口疝的風(fēng)險(xiǎn)較低；與內(nèi)鏡手術(shù)比較視野相對(duì)較廣，操作空間較大，可減少對(duì)腹腔臟器的干擾和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。治療過(guò)程中可直視下準(zhǔn)確將引流管置于腫瘤切除部位，有利于術(shù)后通過(guò)觀察引流量了解吻合口愈合情況，并為腸瘺、腹腔出血等并發(fā)癥的治療提供途徑。董錫鈞等[11]研究表明，GISTs 患者行腹腔鏡手術(shù)不僅可有效縮短手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間，而且能減少術(shù)中出血量，提高有效性及安全性。

2.3 腹腔鏡手術(shù)的局限性

對(duì)于腫瘤體積較大、存在腹腔粘連的GISTs 患者，腹腔鏡手術(shù)不僅增加了手術(shù)的難度，而且存在腹腔種植傳播、腫瘤破裂、腸瘺等可能性，且與內(nèi)鏡手術(shù)比較，存在定位不準(zhǔn)、腹壁切口感染、腹壁疝的風(fēng)險(xiǎn)。

3 內(nèi)鏡聯(lián)合腹腔鏡治療

近年來(lái)，各種微創(chuàng)技術(shù)迅猛發(fā)展，已成為治療GISTs的重要手段。由于腹腔鏡及內(nèi)鏡技術(shù)在治療GISTs 方面均具有各自的優(yōu)勢(shì)。但腹腔鏡手術(shù)對(duì)于體積較小的腔內(nèi)型腫瘤定位存在一定的困難；對(duì)于瘤體較大且起源深的腫瘤，單純內(nèi)鏡下剝離易出現(xiàn)穿孔和出血等并發(fā)癥，一定程度上制約了GISTs 治療方式的發(fā)展。兩種及兩種以上治療方式的聯(lián)合應(yīng)用已成為疾病治療的一種趨勢(shì)。內(nèi)鏡技術(shù)不僅可以對(duì)腫瘤的位置進(jìn)行術(shù)中定位，同時(shí)還可以根據(jù)具體情況對(duì)部分腫瘤進(jìn)行剝離，從而避免過(guò)大的手術(shù)范圍。有研究表明，兩者聯(lián)合應(yīng)用，在保證療效的前提下可有效減少創(chuàng)傷、縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間[12-13]。與開(kāi)腹手術(shù)比較，存在創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，且在減少腹壁切口感染、腹壁疝等并發(fā)癥發(fā)生方面有一定的優(yōu)勢(shì)，與“微創(chuàng)化”“損傷控制”等治療理念不謀而合。目前普遍認(rèn)為內(nèi)鏡、腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)適用于部分凸向臟器腔外生長(zhǎng)、較大的GISTs 患者。Tsujimoto 等[14]通過(guò)對(duì)16 例GISTs 患者行腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡治療，結(jié)果顯示該手術(shù)具有較高的病灶切除率及較低的并發(fā)癥發(fā)生率，證明該手術(shù)是一種安全、有效的治療方式。但該技術(shù)與傳統(tǒng)手術(shù)比較存在視野相對(duì)較小，對(duì)于腹腔臟器存在粘連的患者，一定程度上增加了手術(shù)難度。

4 傳統(tǒng)外科手術(shù)治療

由于GISTs 不侵犯周?chē)M織，不易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)外科手術(shù)一直以來(lái)是原發(fā)性局限性GISTs 的最常用和最主要的治療方法[15]。且認(rèn)為根治性切除是最佳治療手段[16]。該手術(shù)的目標(biāo)是將腫瘤完整地切除，即R0 切除，保留臟器功能的基礎(chǔ)上避免術(shù)中腫瘤的破裂[5]。但是有研究表明，即使術(shù)前使用以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑后，手術(shù)也會(huì)對(duì)臟器功能造成影響，因此主張對(duì)患者進(jìn)行R1 切除[17]。且GISTs 很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，故不常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。一般認(rèn)為腫瘤合并消化道梗阻、出血、穿孔或內(nèi)瘺等巨大GISTs 適合進(jìn)行傳統(tǒng)外科手術(shù)。該手術(shù)較微創(chuàng)手術(shù)適應(yīng)證更廣泛，但手術(shù)創(chuàng)傷較大，住院時(shí)間長(zhǎng)，腹壁切口感染、腹壁疝等各種并發(fā)癥發(fā)生率較高。

5 分子靶向治療及藥物選擇

5.1 伊馬替尼的作用機(jī)制

GISTs 的發(fā)病機(jī)制大多為c-kit 基因突變或PDGFRA 基因突變，同時(shí)持續(xù)激活細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖及凋亡減少不受控制，造成疾病的發(fā)生、發(fā)展[18]。盡管手術(shù)仍然是局限型或潛在可切除GISTs 的首選治療方式，但仍有近50%的腫瘤患者完整切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[19]。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），通過(guò)抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，從而達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞增殖、恢復(fù)細(xì)胞正常凋亡的目的[15]。Balachandran 等[20]在GISTs中的研究結(jié)果表明，甲磺酸伊馬替尼可減少腫瘤細(xì)胞表達(dá)的吲哚胺雙加氧酶（Ido），活化機(jī)體CD8+T 細(xì)胞且誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)了伊馬替尼的治療效果；同時(shí)，伊馬替尼可通過(guò)抑制Ido 的表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞免疫抑制功能，消除腫瘤微環(huán)境中的Treg 細(xì)胞，不減少機(jī)體自身的Treg 細(xì)胞，避免可能造成的自身免疫性疾病，證實(shí)了伊馬替尼的安全性和有效性。

5.2 伊馬替尼的臨床應(yīng)用

研究表明，術(shù)前伊馬替尼治療可縮小腫瘤體積，縮小手術(shù)范圍，減少術(shù)中出血，將不可切除的GISTs轉(zhuǎn)換成可切除，減少多器官切除的可能性[21]。術(shù)后服用伊馬替尼可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）[22]。Valsangkar 等[23]、Yoshikawa 等[24]研 究 結(jié)果 顯 示，約80%的GISTs 患者使用伊馬替尼后獲得較好的臨床效果。Watson 等[25]研究表明，對(duì)中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GISTs 患者術(shù)后使用伊馬替尼效果明顯，不僅可顯著降低復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率，而且可延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。PERSIST-5 最終研究結(jié)果顯示，延長(zhǎng)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST 患者的服藥時(shí)間至5 年可防止術(shù)后復(fù)發(fā)[26]。2014 年歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(huì)（ESMO）提出的GISTs 指南將伊馬替尼作為進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和中-高危風(fēng)險(xiǎn)GISTs 患者的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[27]。該藥物被廣泛應(yīng)用于臨床治療且被認(rèn)為是目前最有效的靶向藥物。

5.3 疾病進(jìn)展后藥物的選擇

雖然伊馬替尼可使大多數(shù)GISTs 患者獲得良好的效果，但約15%的患者一線(xiàn)治療之后出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，即在6 個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)出對(duì)伊馬替尼不敏感，腫瘤發(fā)生進(jìn)展。40%～50%的患者初始接受伊馬替尼治療可獲得滿(mǎn)意的療效，但治療2 年左右會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，即繼發(fā)性耐藥[28]，這可能與KIT 基因繼發(fā)性突變相關(guān)[24]。臨床上針對(duì)伊馬替尼耐藥或病情進(jìn)展速度較快的患者，可以采用增加伊馬替尼的劑量或調(diào)換舒尼替尼來(lái)治療。有研究表明，通過(guò)增加伊馬替尼的劑量可使僅29%的患者有效，而換用舒尼替尼的有效率為30%[29]。其中舒尼替尼作為新型的靶向藥物主要針對(duì)KIT、PDGFR、VEGFR 及FLT-1/KDR 的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶進(jìn)行抑制。該藥已經(jīng)被批準(zhǔn)作為二線(xiàn)藥物治療伊馬替尼治療失敗或不耐受的晚期GISTs。有研究表明，使用舒尼替尼可使約14%的GISTs 患者部分緩解，約63%的患者病情穩(wěn)定[30]。Schvartsman 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于以上兩種藥物治療效果不佳的患者，93.3%可從瑞戈菲尼治療中獲益，尤其是外顯子17 突變的患者獲益明顯。其中，瑞戈非尼是針對(duì)多個(gè)激酶活性的抑制劑，可抑制KIT、PDGFRA 和VEGFR 等基因的活性[22]。

另外，研究發(fā)現(xiàn)PDGFRA 基因外顯子18 突變的部分患者，對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼等TKI 原發(fā)耐藥[32]，BLU-285 新藥的出現(xiàn)，能顯著抑制PDGFRA 基因突變的活性及KIT 信號(hào)通路的傳導(dǎo)[33]，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[34]。

綜上所述，對(duì)于GISTs 準(zhǔn)確診斷、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、靶向藥物的應(yīng)用、采取及時(shí)有效的治療至關(guān)重要。雖然以上治療方式均有各自的適應(yīng)證和缺陷，當(dāng)單一的治療無(wú)法滿(mǎn)足患者的需要時(shí)，在遵守“微創(chuàng)化”“個(gè)體化”治療原則的基礎(chǔ)上，應(yīng)全面考慮患者的綜合情況、術(shù)者操作經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)療技術(shù)條件等，采取最優(yōu)化的治療手段。