血清可溶性ST2在心力衰竭診斷中的研究進(jìn)展

賈文寧，孫國舉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

心力衰竭作為心血管疾病發(fā)展的終末階段，具有較高的發(fā)病率和病死率，如何快速、有效地診斷心力衰竭并給予早期干預(yù)治療能給患者帶來較大收益。心力衰竭的診斷和預(yù)后依賴于生物標(biāo)志物，到目前為止，臨床實(shí)踐中認(rèn)識(shí)和使用最多的是利鈉肽[1]。心力衰竭的一個(gè)特征是心臟重塑，這與心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化和炎癥過程有關(guān)。一些有效的生物標(biāo)志物與這一生理病理過程相關(guān)。最近，心肌纖維化的生物標(biāo)志物已被納入2017年ACCF/AHA心力衰竭管理指南[2]?？扇苄許T2(soluble ST2，sST2)是這些生物標(biāo)志物之一，是白介素(interleukin，IL)-1受體家族的成員。IL-33與sST2的結(jié)合減弱其活化并抑制其對(duì)心臟的有益和保護(hù)作用，這可能有助心臟重塑和纖維化的進(jìn)展[3]。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者體內(nèi)sST2水平升高，與其疾病的嚴(yán)重程度、死亡率、再住院率存在明顯的相關(guān)性[4-7]。將sST2的檢測與氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)和高敏肌鈣蛋白T(highly sensitive troponin T，hsTnT)的檢測聯(lián)合可對(duì)心力衰竭的診斷提供早期、可靠的證據(jù)，同樣sST2水平檢測可為心力衰竭患者病情預(yù)后判斷與預(yù)測提供相關(guān)證據(jù)支持。

1 sST2的發(fā)現(xiàn)與生物學(xué)特性

ST2作為IL-1受體家族成員，于1989年被兩個(gè)致力于研究成纖維細(xì)胞的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室首次鑒定。人ST2基因位于2號(hào)染色體上，其通過選擇性啟動(dòng)子間接編碼至少3種異構(gòu)體：膜結(jié)合受體ST2L、分泌型可溶性ST2和變異型STV(主要在胃腸道表達(dá))[8]。sST2是IL-1受體家族中的一員，被分泌到循環(huán)中作為IL-33的“誘餌”受體，抑制IL-33/ST2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[8]。IL-33是ST2L的功能配體，直到2005年才被發(fā)現(xiàn)。IL-33/ST2L信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最初是在炎癥和免疫的背景下研究的[9]。IL-33作為一種危險(xiǎn)信號(hào)或警報(bào)，在暴露于病原體、損傷引起的應(yīng)激或壞死后，向局部免疫細(xì)胞發(fā)出組織損傷的信號(hào)。IL-33/ST2L信號(hào)通路導(dǎo)致炎癥基因轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子/趨化因子的產(chǎn)生和免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)。sST2可以作為IL-33的“誘騙”受體與IL-33結(jié)合，抑制IL-33/ST2L信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而減弱IL-33的系統(tǒng)生物學(xué)效應(yīng)[8]。

2 IL-33/ST2L信號(hào)通路在心室重塑及心肌纖維化中作用的相關(guān)證據(jù)

sST2有可能成為心臟機(jī)械負(fù)荷過重的生物學(xué)標(biāo)志物，其最初的證據(jù)是Weinberg等[10]在發(fā)生急性心肌梗死的患者身上發(fā)現(xiàn)的，急性心肌梗死后1 d患者的血清sST2水平分析發(fā)現(xiàn)其循環(huán)中sST2水平增加。對(duì)急性心肌梗死患者心梗后1、14、90 d的連續(xù)測量中發(fā)現(xiàn)，sST2與峰值肌酸激酶呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)[10]。這一結(jié)果在動(dòng)物模型中也得到了證實(shí)。Shimpo等[11]對(duì)800例STEMI患者的多因素分析中顯示，初始血清sST2水平與控制已建立的STEMI臨床危險(xiǎn)指標(biāo)(如年齡、心率、血壓、梗死面積、Killip分級(jí)和從癥狀開始到治療的時(shí)間)后30 d死亡的發(fā)生率是獨(dú)立的。這些研究結(jié)果均提示ST2可能參與心肌損傷后的炎癥反應(yīng)，從而參與到心室重塑及心肌纖維化的過程中。目前臨床上診斷心力衰竭最重要的血清標(biāo)志物有BNP、NT-pro BNP、心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)和NT-pro ANP[12]。血漿BNP、ANP水平分別與肺動(dòng)脈楔壓、左室舒張末期壓、左室收縮末期容積指數(shù)、左室舒張末期容積指數(shù)呈顯著正相關(guān)，與心臟指數(shù)、左室射血分?jǐn)?shù)呈顯著負(fù)相關(guān)[13]。sST2代表了一種新的機(jī)械應(yīng)力生物標(biāo)志物，與心臟肥大、纖維化和心室功能不全有關(guān)。血清中sST2異構(gòu)體水平的升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[12]。有研究證明，IL-33/ST2復(fù)合物通過Th2效應(yīng)細(xì)胞的活化和Th2相關(guān)細(xì)胞因子的釋放參與免疫應(yīng)答[14]。Rehman等[6]研究發(fā)現(xiàn)，ST2在急性心力衰竭患者中具有較強(qiáng)的臨床和生化相關(guān)性，與其在牽張心肌特異性反應(yīng)中所起的作用相一致；ST2對(duì)急性心衰的預(yù)后具有很強(qiáng)的判斷作用，并且與BNP有協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)，血清ST2水平的升高在多元模型中可以作為獨(dú)立預(yù)測達(dá)到死亡或心臟移植終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，該模型中還包括測量BNP和ANP[10,15]。ST2的獨(dú)立及聯(lián)合其他指標(biāo)的預(yù)后判斷價(jià)值已在其他慢性心力衰竭患者中得到證實(shí)，其基線水平增加可導(dǎo)致死亡或心臟移植的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1,16-17]。綜上，IL33/ST2L軸可能是心肌纖維化及心室重塑的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而血清ST2水平或?qū)樾牧λソ叩脑\斷及預(yù)后判斷方面提供有力的證據(jù)。

3 現(xiàn)階段sST2的檢測方法及臨床應(yīng)用

在已發(fā)表的臨床研究中，主要使用3種市售ELISA試劑盒測定循環(huán)中的sST2水平：Presage ST2測定法(Critical Diagnostics，San Diego，CA，USA)、MBL ST2測定法(Medical&Biological Laboratories，Woburn，MA，USA)和R&D ST2測定法(R&D Systems，Minneapolis，MN，USA)[4]。

Bahuleyan等[4]對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者在治療期間的多個(gè)點(diǎn)進(jìn)行連續(xù)測試表明，較低的sST2水平與降低的死亡率和改善的功能狀態(tài)相關(guān)。心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療降低了sST2水平，且對(duì)生存率有影響。Aimo等[18]對(duì)納入的4 835例急性心衰患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，血漿sST2對(duì)于全因和心血管死亡以及全因死亡或心力衰竭住院治療的綜合結(jié)果具有預(yù)后價(jià)值，入院和出院值均具有再住院預(yù)測價(jià)值，出院sST2值價(jià)值更大。在急性失代償性心力衰竭患者的研究中發(fā)現(xiàn)，該指標(biāo)對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低和保留的心衰患者的死亡率的影響是相似的[19]。在慢性心力衰竭中，sST2水平升高與心力衰竭嚴(yán)重程度、死亡或心臟移植風(fēng)險(xiǎn)增加、心臟性猝死、心血管事件以及心臟住院密切相關(guān)[1,15-16,20-27]。在4 a的隨訪中發(fā)現(xiàn)，sST2升高是因心臟疾病住院的強(qiáng)大和獨(dú)立的預(yù)測因素[28]。在一項(xiàng)納入4 268例慢性心衰患者的研究中發(fā)現(xiàn)，sST2水平每增加1倍，全因死亡、心血管死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)分別增加26%、25%和30%，這種關(guān)聯(lián)與NT-pro BNP或hs-TNT水平無關(guān)[29]。這一證據(jù)說明，單一的sST測量提供了重要的預(yù)后信息，超過已建立的生物標(biāo)志物，并能夠預(yù)測左心室功能變化的預(yù)后信息[29-30]。

4 sST2的臨床應(yīng)用展望及其局限性

sST2對(duì)慢性心力衰竭患者的全因死亡率和心血管死亡率以及心力衰竭再住院率具有較強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，值得考慮與NT-pro BNP和hs-TNT一起作為心力衰竭多指標(biāo)研究的一部分[29]。sST2作為一種生物學(xué)標(biāo)志物，具有測量簡便，標(biāo)本易得的特點(diǎn)，水平因年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)和合并癥(包括慢性腎臟疾病)的影響較小[31]。然而，目前國內(nèi)臨床對(duì)sST2的檢測并不像NT-Pro BNP和hs-TnT等應(yīng)用廣泛。

sST2檢測具有一定的優(yōu)勢和良好的應(yīng)用前景，但其應(yīng)用也存在一定的局限性，組織特異性不強(qiáng)，在其他疾病(如炎癥等)中也會(huì)有所表達(dá)，故在診斷時(shí)不能作為單獨(dú)的診斷指標(biāo)來評(píng)估心力衰竭患者病情及預(yù)后，仍需要結(jié)合其他的生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合診斷。進(jìn)一步的研究需要建立一個(gè)包括sST2、NT-pro BNP和hs-TNT檢測在內(nèi)的多標(biāo)志物的效用和成本效益分析，用于慢性心力衰竭患者的危險(xiǎn)分層和指導(dǎo)治療[29]。