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    從“衛(wèi)強營弱”探討結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病之自身免疫機制

    2020-01-10 08:00:40范銳王雅蕓張偉
    環(huán)球中醫(yī)藥 2020年12期
    關(guān)鍵詞:營氣衛(wèi)氣間質(zhì)性

    范銳 王雅蕓 張偉

    結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病(Connective tissue disease-Interstitial lung disease,CTD-ILD)屬于繼發(fā)性間質(zhì)性肺病(Interstitial lung disease,ILD)范疇,因其肺間質(zhì)病變可繼發(fā)于多種結(jié)締組織疾病(Connective tissue disease,CTD)故而得名。CTD是一種自身免疫性疾病,為免疫系統(tǒng)攻擊正常人體組織所致,如體內(nèi)各類血管和結(jié)締組織,而肺內(nèi)血運豐富,膠原物質(zhì)較多,因此經(jīng)常成為CTD侵犯的靶器官[1]。臨床常見合并ILD的結(jié)締組織疾病有類風濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)、系統(tǒng)性硬化癥( Systemic sclerosis,SSc)、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)等,且不同類型的CTD幾乎均會累及呼吸系統(tǒng),每種CTD合并的ILD既有各自特點而又有共性[2]。

    中醫(yī)學中無CTD-ILD之名,但依據(jù)其臨床表現(xiàn)、病理生理學變化,將其歸為“肺痿”“肺痹”之屬,亦或“痿痹兼顧”[3],如《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣脈證并治》言肺痿“寸口脈數(shù),其人咳,口中反有濁唾涎沫”,《素問·玉機真臟論篇》曰“風寒客于人……弗治,病入舍于肺,名曰肺痹,發(fā)咳上氣”。而《素問·痹論篇》記載:“皮痹不已,復感于邪,內(nèi)舍于肺?!币虼耍缭邳S帝內(nèi)經(jīng)時代,古人就已認識到皮毛與肺之間的關(guān)系,亦即結(jié)締組織病常與間質(zhì)性肺病相關(guān)。

    1 營衛(wèi)理論的源流與發(fā)展

    1.1 營氣與衛(wèi)氣的生理

    《靈樞·營衛(wèi)生會篇》云“人受氣于谷,谷入于胃,以傳與肺,五臟六腑,皆以受氣,其清者為營,濁者為衛(wèi),營在脈中,衛(wèi)在脈外”,營氣與衛(wèi)氣為氣的兩種存在形式,其中衛(wèi)氣慓悍滑利,溫分肉、肥腠理、司開闔,主要負責保護機體免受外界邪氣的損傷;營氣為水谷精微化生,和調(diào)于五臟,灑陳于六腑,主要負責營養(yǎng)與濡潤自身組織器官。在人體內(nèi)環(huán)境中,營氣與衛(wèi)氣需要維持一定平衡,是一對陰陽的關(guān)系,具體表現(xiàn)為互根互用,相互協(xié)調(diào)[4]。丁元慶教授[5]認為,營衛(wèi)之氣與人體免疫系統(tǒng)息息相關(guān),衛(wèi)氣外御邪氣,營氣鼓舞氣化,營衛(wèi)調(diào)和,既能抵御外邪,又能平定內(nèi)邪,平定氣血逆亂。正常情況下,營氣與衛(wèi)氣維持各自相對穩(wěn)定的狀態(tài),營衛(wèi)調(diào)和,則臟腑堅固,氣機調(diào)暢,百病不生。

    1.2 營氣與衛(wèi)氣的病理

    營氣與衛(wèi)的平衡狀態(tài)一旦被打破,機體就會產(chǎn)生一系列病理變化。如《傷寒論》“太陽中風,陽浮而陰弱。陽浮者,熱自發(fā);陰弱者,汗自出”,歷代醫(yī)家對此眾說紛紜,但大體認為衛(wèi)氣相對亢盛而營氣相對衰弱是導致太陽中風的原因之一[6]。筆者認為,衛(wèi)強營弱不僅是太陽中風病的病機,當人體衛(wèi)氣強盛達到一定程度,以致超過營氣的承載能力時,不僅不會起到保護機體的作用,反而因其剽悍之性而侵及自身營氣,導致其他相應(yīng)疾病的發(fā)生。

    2 自身免疫機制

    2.1 人體免疫系統(tǒng)

    正常情況下,免疫系統(tǒng)是人體抵御外邪最重要的一道屏障,其作用為識別抗原和危險信號后發(fā)生免疫應(yīng)答及清除抗原異物,可分為固有免疫和適應(yīng)性免疫,完整的免疫系統(tǒng)包括免疫器官、免疫細胞、免疫分子等要素組成。免疫系統(tǒng)不僅負責識別和清除外來病原體,還可識別和清除內(nèi)源性抗體,如衰老死亡的細胞、體內(nèi)發(fā)生突變的細胞以及其他有害成分,是一套人體必不可少的防御裝置。如今,免疫學正深入滲透到生命科學領(lǐng)域的前沿,免疫學理論與臨床實踐相結(jié)合,在疾病診斷與防治中發(fā)揮著日益重要的作用。

    2.2 自身免疫失常

    免疫應(yīng)答是一把雙刃劍,它并不總是對人體有益的。當自身免疫功能遭到破壞或調(diào)節(jié)紊亂,免疫應(yīng)答水平過高或過低,均會產(chǎn)生相關(guān)疾病,如自身免疫病、免疫缺陷病、超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)等等,本文限于篇幅,著重論述自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是指在各種因素刺激下,自身免疫耐受被打破,免疫系統(tǒng)無法區(qū)分“自己”和“非己”,產(chǎn)生自身抗體或自身反應(yīng)性T細胞,以致?lián)p傷自身正常器官或組織的病理過程[7]。

    2.3 結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的自身免疫機制

    CTD-ILD的病因一般與CTD的類型密切相關(guān),可導致ILD的CTD類型一般包括RA、SS、SSc等。免疫紊亂是RA-ILD的主要發(fā)病機制[8],活化的CD4+T細胞和MHC-II型陽性的抗原呈遞細胞浸潤自身原本正常的關(guān)節(jié)滑膜,啟動特異性免疫應(yīng)答,引發(fā)關(guān)節(jié)炎等癥狀,另外,由效應(yīng)B細胞分泌的自身抗體,如類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體亦參與自身免疫應(yīng)答。SS-ILD的發(fā)生主要與淋巴細胞浸潤或者特異性自身抗體(SSA/SSB)有關(guān),過強的免疫應(yīng)答以侵犯淚腺、汗腺、唾液腺等外分泌腺體為特點。相似地,SSc-ILD亦存在廣泛的免疫異常,免疫系統(tǒng)功能失調(diào),分泌、激活許多自身抗體和細胞因子,引起血管內(nèi)皮細胞活化,進而促進成纖維細胞合成膠原功能異常,導致血管壁和組織的纖維化。因此,CTD-ILD的發(fā)病與自身免疫的異常過度應(yīng)答有密切的關(guān)系。

    3 衛(wèi)強營弱:結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病之自身免疫機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

    3.1 營衛(wèi)與自身免疫機制

    營氣是行于脈中而具有營養(yǎng)作用的氣,而衛(wèi)氣是行于脈外而具有保衛(wèi)作用的氣,二者具有陰陽的屬性,營衛(wèi)系統(tǒng)是中醫(yī)學解釋人體各種生理病理現(xiàn)象的理論體系[9]。營衛(wèi)協(xié)調(diào),則氣機順暢;衛(wèi)氣與營氣失去相對平衡,則會導致一系列疾病的發(fā)生。筆者認為,衛(wèi)氣與免疫系統(tǒng)具有很高的相似性,衛(wèi)氣的衛(wèi)外作用類似于免疫系統(tǒng)對抗原或異常物質(zhì)的清除作用;而營氣是一種具有營養(yǎng)與濡潤作用的氣。李立平等[10]亦認為衛(wèi)循行于皮膚肌腠之間,與單核—巨噬細胞的透壁變形、殺傷吞噬等行為具有一定的相似性,而單核—巨噬細胞系統(tǒng)屬于免疫系統(tǒng)的一部分,故衛(wèi)氣與免疫系統(tǒng)也具有一定聯(lián)系。如果營氣與衛(wèi)氣的相對平衡被打破,例如衛(wèi)氣過強伴或不伴營氣相對較弱,營氣不能制約衛(wèi)氣的剽悍之性,超過正常限度的衛(wèi)氣會攻擊自身營氣,導致自身組織結(jié)構(gòu)的破壞。這一病理過程包含“衛(wèi)強”與“營弱”兩個方面。

    3.2 衛(wèi)強營弱與CTD-ILD

    衛(wèi)強,指衛(wèi)中邪氣盛,即免疫應(yīng)答異常亢進,而免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用過強,以至于攻擊自身正常組織器官,此可以歸為自身免疫性疾病病機范疇,如結(jié)締組織病等。事實上,結(jié)締組織病的病程中,衛(wèi)強是其病機的關(guān)鍵所在,強盛的衛(wèi)氣不循常道,流散于肌膚、腠理、三焦等處,破壞正常組織,影響相關(guān)臟腑生理功能,根據(jù)其侵犯部位或病程的不同,表現(xiàn)為類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等不同的結(jié)締組織病類型。

    營弱,指營中陰氣弱,即營養(yǎng)物質(zhì)的削弱,而營養(yǎng)物質(zhì)削弱后,人體正氣虛弱,臟腑生理功能不能良好的行使,日久容易產(chǎn)生各種慢性虛損型疾病。間質(zhì)性肺疾病,可大體歸為中醫(yī)學肺痿病范疇,因多種慢性肺系疾病遷延不愈形成,表現(xiàn)為肺葉津枯,營氣不從,故營弱為其基本病機。若人體內(nèi)原本存在過于強盛的衛(wèi)氣亦可損傷自身營氣,造成衛(wèi)強營弱的病理狀態(tài)。

    在CTD-ILD的病程中,衛(wèi)強營弱是自身免疫應(yīng)答異常活化的結(jié)局,而衛(wèi)強與營弱具有陰陽相關(guān)的屬性,二者可互為因果,故結(jié)締組織病常常與間質(zhì)性肺疾病相伴而生。

    3.3 衛(wèi)強與營弱互為因果

    前已述,衛(wèi)氣與營氣是一對陰陽的關(guān)系,而陰陽之間就必然存在互根、互用、互藏等關(guān)系,且在一定情況下可以相互轉(zhuǎn)換。當外邪侵襲或內(nèi)臟病變等因素刺激下,人體通過增強衛(wèi)氣的作用來制約邪氣,而營氣是衛(wèi)氣的物質(zhì)基礎(chǔ),在協(xié)助衛(wèi)氣抗邪的同時,自身的力量也被大大削弱,此為衛(wèi)強可以導致營弱;若臟腑自身病變導致津液耗傷,則衛(wèi)氣失去營氣的充養(yǎng),抗邪能力亦會減弱。因此,衛(wèi)氣強盛與營氣偏弱二者互為因果。

    4 調(diào)和營衛(wèi)法治療結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病可行性分析

    調(diào)和營衛(wèi)的治療方法最早記載于《傷寒論》,張仲景運用桂枝湯及其類方用于治療外感性疾病,開創(chuàng)了調(diào)和營衛(wèi)法的先河。李曉[11]認為調(diào)和營衛(wèi)屬中醫(yī)“和法”一類,調(diào)和營衛(wèi)的深層次內(nèi)涵為實現(xiàn)機體亢害承制、陰平陽秘的動態(tài)平衡狀態(tài)。

    4.1 桂枝白芍藥對

    桂枝與白芍是桂枝湯中的核心藥對,發(fā)揮調(diào)和營衛(wèi)的關(guān)鍵作用。其中桂枝辛、溫,具有發(fā)汗解肌,溫通經(jīng)脈,助陽化氣等作用,可化解衛(wèi)強之癥;白芍苦、酸、微寒,具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng),斂陰止汗,柔肝止痛,平抑肝陽等作用,可補營氣之弱。桂枝、白芍等量配伍,既營衛(wèi)同治,邪正兼顧,相輔相成;又散中有收,汗中寓補,相反相成。劉靜等[12]歸納總結(jié)桂枝、白芍在不同經(jīng)方中的角色作用,認為桂枝、白芍核心藥對在方劑配伍中具有調(diào)和營衛(wèi),調(diào)補陰陽等作用。唐菲等[13]通過實驗研究,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,白芍桂枝配伍組,明顯抑制角叉菜膠組丙二醛含量和彈性蛋白酶含量的升高(P<0.01),具有統(tǒng)計學意義,因此桂枝白芍藥對可增強中藥復方的抗炎作用。

    因此,在CTD-ILD的病程中,衛(wèi)強營弱的病機占有非常重要的地位,而應(yīng)用以桂枝、白芍為主要配伍的桂枝湯,化解強盛之衛(wèi)氣,滋補羸弱之營氣,調(diào)和營衛(wèi),燮理陰陽,方正對應(yīng),切中病機。

    4.2 糖皮質(zhì)激素在結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病中的作用

    西醫(yī)對CTD-ILD的治療尚缺乏有效措施,現(xiàn)階段臨床中多采用糖皮質(zhì)激素作為主要治療手段[14-15]。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素在生理劑量下可以調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝,可以參與應(yīng)激反應(yīng),促進人體新陳代謝;外源性糖皮質(zhì)激素在超生理劑量下給藥,則發(fā)揮抗炎,抗免疫,抗休克等作用。田麗等[16]認為內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素猶如“少火”,外源性糖皮質(zhì)激素猶如“壯火”,且壯火散氣,少火生氣。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用在CTD-ILD疾病中,發(fā)揮抗免疫的效果,抑制免疫系統(tǒng)過度活化,前已述,CTD-ILD中醫(yī)病機中的衛(wèi)氣強盛與人體免疫系統(tǒng)過度活化高度相似,故筆者認為,糖皮質(zhì)激素的藥理作用一方面在于抑制人體過強的衛(wèi)氣;而近年來糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被證實對組織細胞有直接保護作用,提高細胞對外界環(huán)境變化的抵抗能力,且營氣是衛(wèi)氣的物質(zhì)來源,故筆者認為,糖皮質(zhì)激素的這一藥理作用與充養(yǎng)營氣具有一致性,因此,糖皮質(zhì)激素對CTD-ILD的治療作用,可以通過抑制衛(wèi)氣和充養(yǎng)營氣兩個方面來實現(xiàn),亦即調(diào)和營氣與衛(wèi)氣。

    4.3 治療經(jīng)驗

    根據(jù)CTD-ILD衛(wèi)強營弱的病機特點,我們用中藥治療該疾病時,常常在辨證選方的基礎(chǔ)上酌加桂枝白芍藥對,散衛(wèi)氣之強盛,養(yǎng)營氣之羸弱,調(diào)和營氣與衛(wèi)氣,使營衛(wèi)和諧,疾病向愈。若患者結(jié)締組織侵犯較明顯,如關(guān)節(jié)疼痛癥狀重,出現(xiàn)自身抗體強陽性等,且肺部體征不明顯,則方中桂枝倍于芍藥,更側(cè)重于耗散強盛之衛(wèi)氣,控制結(jié)締組織受累狀況;若患者結(jié)締組織侵犯不明顯,但咳嗽、憋喘癥狀較甚,或胸部CT出現(xiàn)明顯網(wǎng)格影,則芍藥倍于桂枝,更側(cè)重于滋養(yǎng)營氣之羸弱,緩解肺部體征。

    5 小結(jié)

    間質(zhì)性肺疾病與結(jié)締組織病相伴發(fā)生,衛(wèi)強營弱是其病程中重要的中醫(yī)病機,衛(wèi)氣強盛可類比于自身免疫應(yīng)答亢進,營氣羸弱可類比于自身營養(yǎng)物質(zhì)匱乏,衛(wèi)強與營弱又可相互影響。臨床應(yīng)用桂枝、白芍核心藥對等方法調(diào)和營衛(wèi),治療CTD-ILD,切中病機,可起到抑制衛(wèi)氣、扶助營氣的治療目的,臨床具有可行性。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用實質(zhì)上也起到了調(diào)和營衛(wèi)的效應(yīng)。但是需指出的是,中醫(yī)藥調(diào)和營衛(wèi)法在CTD-ILD治療中的應(yīng)用還不甚廣泛,臨床研究多以小樣本、個人經(jīng)驗為主,缺乏大樣本多中心前瞻性臨床研究,這可能成為中醫(yī)藥工作者下一步研究的方向。

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