分期論治白血病異基因造血干細(xì)胞移植后腎損害一例

劉玉旋 郎睿 王新慧 梁瑩 朱世榮 余仁歡

1 病例摘要

患者，女，44歲，主因“乏力1年余，間斷雙下肢水腫7月”于2017年3月1日就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腎病科門診。癥見(jiàn)：乏力，眼瞼及雙下肢水腫，腰酸痛，偶有頭暈，胃脘部灼熱感，口干、口苦，口渴多飲，喜冷飲，納食一般，眠差，易醒，尿量約1000 mL/天，大便偏干，日1次。舌質(zhì)淡紅苔薄黃，少津，脈滑數(shù)。查體：輪椅推入，滿月臉，貧血貌，精神差，雙眼瞼浮腫，聽(tīng)診雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕啰音，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，無(wú)壓痛及反跳痛，雙下肢重度指凹性水腫，體重76 kg。

患者2016年1月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力，就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院，查血常規(guī)：白細(xì)胞170×109/L，血小板136×109/L，血紅蛋白71 g/L；白細(xì)胞分類可見(jiàn)58%原始細(xì)胞；骨髓穿刺涂片：骨髓增生I級(jí)，原幼單核占65%；骨髓細(xì)胞免疫分型，異常髓系表型，P3占27.8%，白血病基因篩查：WT1 51.1%，PLT 3(+)，NPM 1(-)；染色體核型分析正常核型。診斷為急性髓系白血病(AML-M4/M5)，先后給予多種標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案治療，期間多次復(fù)查骨髓穿刺涂片，血液學(xué)相關(guān)檢測(cè)未見(jiàn)明顯改善。

患者于2016年6月22日行異基因造血干細(xì)胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)，供者為其胞妹，人類白細(xì)胞抗原配型10/10相合，術(shù)后采用環(huán)孢素、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯預(yù)防移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)?；颊咴谝浦埠?天、3天、32天、44天先后出現(xiàn)胃腸道感染、皮膚感染、肺部感染、膽囊炎，給予抗感染治療后癥狀消失。移植后65天患者出現(xiàn)眼瞼及雙下肢水腫，尿量約600 mL/天，查24小時(shí)尿蛋白定量0.23 g/天，血肌酐76 μmol/L，考慮急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease, aGVHD)，給予甲潑尼龍120 mg/天靜點(diǎn)，以及利尿等對(duì)癥治療后癥狀改善，出院后給予潑尼松60 mg/天口服，并以每2周5 mg劑量緩慢撤減，服用激素后出現(xiàn)頑固性高血壓，血糖升高，患者自行減停激素及免疫抑制藥物。

2017年1月27日患者再次出現(xiàn)眼瞼及雙下肢水腫，尿量約700 mL/天，納差，查24小時(shí)尿蛋白定量9 g/天(尿量700 mL)，白蛋白29 g/L，血肌酐128 μmol/L，抗磷脂酶A2受體抗體陰性，腹部B超：右腎大小11.1 cm×4.6 cm×4.1 cm，實(shí)質(zhì)厚1.5 cm，左腎大小10.2 cm×4.4 cm×4.1 cm，實(shí)質(zhì)厚1.5 cm?？紤]腎病綜合征，先后給予他克莫司、利妥昔單抗及利尿等對(duì)癥處理后尿量恢復(fù)，其后繼續(xù)給予潑尼松、利妥昔單抗治療。

2017年2月27日查24小時(shí)尿蛋白定量：11 g/天(尿量：1200 mL)；白蛋白：28 g/L，血肌酐：142 μmol/L。高血壓病病史2年，最高達(dá)160/100 mmHg，目前口服硝苯地平控釋片及厄貝沙坦片，血壓控制可。西醫(yī)診斷：(1)腎病綜合征 移植物抗宿主病腎損害不除外；(2)急性髓系白血病 M4/M5 骨髓移植術(shù)后；(3)高血壓。中醫(yī)診斷：水腫(水熱互結(jié)證)。以養(yǎng)陰清熱、利水消腫為法，方用木防己湯合玉女煎加減，處方：生石膏30 g、粉防己15 g、生地40 g、川牛膝10 g、知母15 g、黃連10 g、竹茹10 g、牡丹皮15 g、陳皮10 g、車前草30 g、茯苓30 g、炒白術(shù)10 g，水煎服，日1劑，早晚分服。并給予鯉魚(yú)湯：蓮子肉30 g、赤小豆30 g、生黃芪30 g、砂仁20 g、生姜20 g、放入鯉魚(yú)1條，濃煎100 mL，每周2～3次。中醫(yī)調(diào)護(hù)：避風(fēng)寒，節(jié)飲食，慎起居。

2017年4月6日二診：患者諸癥較前好轉(zhuǎn)，精神可，仍有口干，尿量可，約1800 mL/天，大便干，體重71 kg，舌紅苔薄黃，脈滑。繼服前方。

2017年6月18日三診：患者眼瞼及雙下肢水腫明顯減輕，乏力明顯好轉(zhuǎn)，可自行行走30米，口干、渴緩解，食欲仍欠佳，偶有反酸，腹脹，小便調(diào)，大便稀溏，日1～2次，體重68 kg，舌質(zhì)淡紅苔白，脈沉弦。輔助檢查：24小時(shí)尿蛋白定量6 g/天(尿量1800 mL)，白蛋白35 g/L，血肌酐131 μmol/L。辨證為脾虛濕滯證，以化濕導(dǎo)滯為法，方用香砂六君子湯加減，處方：木香10 g、砂仁6 g、茯苓30 g、白術(shù)15 g、陳皮10 g、生黃芪20 g、黃連6 g、竹茹10 g、蘇葉15 g、蘇梗15 g、柴胡10 g、當(dāng)歸15 g、丹參30 g、白芍15 g、大豆黃卷20 g、車前草30 g、炙甘草6 g，水煎服，日1劑，早晚分服。

2017年9月20日四診：患者精神良好，可自行行走，雙膝關(guān)節(jié)偶有疼痛，食欲欠佳，余癥狀緩解，舌淡紅苔薄白，脈沉。輔助檢查：24小時(shí)尿蛋白定量3 g/天(尿量1800 mL)，白蛋白36 g/L，血肌酐119 μmol/L。辨證為脾胃氣虛兼血瘀，以益氣健脾兼活血化瘀為法，方用參苓白術(shù)散加減，處方：生黃芪30 g、白術(shù)15 g、茯苓30 g、生薏苡仁15 g、蓮子肉20 g、蘇葉15 g、丹參20 g、陳皮10 g、川牛膝10 g、山藥15 g、當(dāng)歸15 g、赤芍15 g、木瓜15 g、川斷20 g，水煎服，日1劑，早晚分服。

隨訪至2019年5月，患者恢復(fù)良好，生活自理，24小時(shí)尿蛋白定量：0.8～3 g，血漿白蛋白：25～35 g/L，血肌酐：76～98 μmol/L，末次血常規(guī)：白細(xì)胞8.2 ×109/L，血小板121 ×109/L，血紅蛋白98 g/L；末次骨穿：骨髓增生Ⅱ～Ⅲ級(jí)，粒系占31.2%，紅系占65.6%，巨核細(xì)胞各型可見(jiàn)，血小板成堆可見(jiàn)，療效良好。

2 分析與討論

2.1 allo-HSCT后腎損害的臨床特點(diǎn)與治療現(xiàn)狀

allo-HSCT后腎臟損害罕見(jiàn)，多以腎病綜合征為其臨床表現(xiàn)[1]，北京大學(xué)人民醫(yī)院一項(xiàng)1405例移植后生存期大于100天的患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群移植后腎病綜合征的發(fā)生率約0.6%[2]。1988年由Hiesse等[3]首先報(bào)道，在發(fā)生腎臟損害之前多數(shù)患者有aGVHD的其他表現(xiàn)，如皮膚、黏膜、胃腸道、肝臟、膽囊、肺、口、眼、食管和關(guān)節(jié)等，腎病綜合征多發(fā)生于干細(xì)胞移植術(shù)后5～62個(gè)月，多見(jiàn)于激素或免疫抑制劑減量之后[4]。allo-HSCT 的預(yù)處理需要大劑量化療和(或)全身放療，移植過(guò)程中可能會(huì)使用腎毒性藥物。同時(shí)，感染、GVHD 等可能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷，產(chǎn)生蛋白尿，導(dǎo)致慢性腎臟病，炎性細(xì)胞因子和趨化因子也會(huì)損傷腎小管[5]。腫瘤溶解綜合征和肝小靜脈閉塞癥造成的腎損傷往往發(fā)生在移植后數(shù)天至數(shù)周，而放療造成的腎損傷可在移植后4～12個(gè)月才發(fā)生，這有助于臨床進(jìn)行鑒別[6]。Ⅱ級(jí)aGVHD是開(kāi)始治療的指征之一，甲潑尼龍1～2 mg/kg是目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，并且增加激素用量并不能使患者獲益[7]。大約60%的aGVHD患者對(duì)激素治療有效，若疾病在用藥的3天內(nèi)進(jìn)展或全劑量激素連續(xù)使用5～7天仍無(wú)效，則認(rèn)為是激素耐藥[8]，對(duì)于激素治療失敗的aGVHD患者，目前仍無(wú)統(tǒng)一的二線治療方案。

本例患者在骨髓移植前使用了大量化療藥物及放射治療，在移植后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腸道、皮膚、膽囊、肺部感染，其后出現(xiàn)腎病綜合征，考慮為aGVHD，在給予甲潑尼龍沖擊治療后，并在激素減量過(guò)程中病情復(fù)發(fā)，后出現(xiàn)腎功能不全，符合造血干細(xì)胞移植后腎損害的發(fā)病過(guò)程，其后給予激素、環(huán)孢素、他克莫司、利妥昔單抗等藥物免疫抑制治療，療效不佳。本病例在臨床中少見(jiàn)，單純西醫(yī)治療效果欠佳，運(yùn)用中醫(yī)療法治療后效果理想，特此分享，以期為該病臨床診療提供新思路。

2.2 分期辨證，精準(zhǔn)治療

allo-HSCT后腎損害以腎病綜合征常見(jiàn)，腎病綜合征主要表現(xiàn)為水腫，屬中醫(yī)“水腫”范疇。白血病移植后出現(xiàn)的水腫或因久病勞倦，或飲食不節(jié)，或先天稟賦不足而后天失養(yǎng)，加之風(fēng)邪、水濕、熱毒等，導(dǎo)致肺、脾、腎三臟功能失調(diào)，肺失宣降、脾失運(yùn)化、腎失開(kāi)闔，三焦氣化失常，水液停聚，泛溢肌膚而成水腫。其病機(jī)多屬虛實(shí)夾雜，其中脾氣虧虛為發(fā)病基礎(chǔ)，熱毒、水濕、濕熱、瘀血等邪實(shí)可出現(xiàn)在疾病的不同時(shí)期。在疾病不同階段，應(yīng)進(jìn)行精準(zhǔn)辨證，給予更加精確的治療。

2.2.1 進(jìn)展期祛邪為主，養(yǎng)陰清熱與利水消腫合用 在疾病進(jìn)展期，患者多因脾胃虛弱，正氣不足，化療后余毒未凈，深入骨髓，加之激素的使用，助熱生火[9]，產(chǎn)生邪毒，發(fā)為本病。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪氣所湊，其氣必虛”。正氣不足為病之本，邪實(shí)熱毒為病之標(biāo)。溫?zé)岫拘笆前籽≈饕嗅t(yī)病因之一[10]。該患者初來(lái)門診時(shí)癥見(jiàn)全身重度水腫，口干、口苦，口渴多飲、少尿，大便干，患者素體脾氣虛弱，胃陰不足，長(zhǎng)期使用大量激素等陽(yáng)熱藥物，耗傷氣血陰津則見(jiàn)乏力，內(nèi)生熱毒，虛火內(nèi)郁，氣機(jī)不利，水氣內(nèi)停，水熱互結(jié)，熱盛津傷，津不上承，故見(jiàn)口渴多飲、便干，下焦氣化不利則見(jiàn)尿少，結(jié)合舌脈，辨證為水熱互結(jié)證，治以養(yǎng)陰清熱、利水消腫為法，方用木防己湯合玉女煎加減，兼加少許健脾益氣之品。

木防己湯出自《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治第十二》：“膈間支飲，其人喘滿，心下痞堅(jiān)，面色黧黑，其脈沉緊，得之?dāng)?shù)十日，醫(yī)吐下之不愈，木防己湯主之。”木防己湯由防己、桂枝、石膏、人參組成，主治膈間支飲兼有熱邪之證，該患者全身水腫，肺部脹滿，口干渴、便秘等熱邪之證明顯，故去人參、桂枝，用粉防己疏通水道、泄利消飲，石膏清其郁熱。玉女煎出自張仲景的《景岳全書(shū)》，主治胃熱陰虛之頭痛，牙痛，消渴，消谷善饑等。方中石膏瀉胃火養(yǎng)胃陰，熟地滋腎水，苦寒知母協(xié)石膏以清胃熱，助熟地滋腎陰瀉相火，牛膝導(dǎo)熱而引血下行，本方清熱與滋陰共進(jìn)，以清為主，胃熱得清，腎陰得補(bǔ)，則諸證自愈[11]?？诜兴幹嗯浜硝庺~(yú)湯，鯉魚(yú)湯為聶莉芳主任治療本病的經(jīng)驗(yàn)性方劑，適用于腎病綜合征，尤其是難治性腎病綜合征的患者[12]。原方中鯉魚(yú)性味甘溫，有除濕利水之效，黃芪可補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫，另配赤小豆利水消腫，蓮子肉健脾澀精，砂仁化濕和胃。在臨床運(yùn)用中，可根據(jù)不同情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，如納差腹脹者可加白術(shù)、茯苓，以加強(qiáng)健脾運(yùn)化之力；水腫明顯者可加冬瓜皮、車前子，以加強(qiáng)利水腫之功；陽(yáng)虛陰寒明顯者可多加生姜溫胃散寒，助氣化。二診患者諸癥較前減輕，治療有效，故效不更方，繼服前方。

2.2.2 穩(wěn)定期標(biāo)本兼顧，祛濕與健脾合用 在疾病穩(wěn)定期，邪氣尚存，余毒未盡，但脾胃日益損，氣血化源不足，脾胃升清降濁功能失常，濕濁內(nèi)生，此時(shí)當(dāng)標(biāo)本兼治，邪實(shí)當(dāng)清，正虛當(dāng)扶，標(biāo)本兼顧。該患者在穩(wěn)定期時(shí)口干渴緩解，熱象已去，但仍有濕濁阻滯中焦，脾胃升降功能失調(diào)，故見(jiàn)不欲飲食、胃脘脹悶，濕濁下注大腸，故見(jiàn)大便粘膩不爽，辨證為脾虛濕滯證，以健脾開(kāi)胃，化濕導(dǎo)滯為法，方以香砂六君子湯加減，健脾益胃，助運(yùn)化濕。香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》，主治脾胃氣虛，痰阻氣滯證。患者此時(shí)雖熱邪已去，但濕邪仍在，故不用人參大補(bǔ)之品，其性溫恐助生濕熱，以白術(shù)、砂仁燥濕健脾，扶助運(yùn)化，配以茯苓健脾滲濕，陳皮、木香理氣消滯，柴胡疏肝升陽(yáng)，加之少量黃連清胃火，炙甘草益中氣，諸藥合用，補(bǔ)而不滯，溫而不燥，祛濕邪并復(fù)脾胃運(yùn)化。

2.2.3 恢復(fù)期扶正固本為主，補(bǔ)氣健脾，顧護(hù)胃氣 在疾病恢復(fù)期，邪實(shí)已去，正氣虧虛，故以扶正培本為主，兼祛余邪，多以益氣健脾之藥，復(fù)后天氣血之源，并稍佐活血化瘀之品。活血化瘀之品應(yīng)用不宜太過(guò)，以防傷血?jiǎng)友Ｔ摶颊呋謴?fù)期食欲仍欠佳，偶有關(guān)節(jié)疼痛，乃脾胃運(yùn)化功能尚未恢復(fù)，氣虛無(wú)力行血，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)而致關(guān)節(jié)疼痛，故以參苓白術(shù)散加減調(diào)治。參苓白術(shù)散出自《太平惠民和劑局方》，具有益氣健脾、和胃滲濕功效。方中人參、山藥、蓮子肉益氣健脾和胃；白術(shù)、茯苓、薏苡仁滲濕健脾；佐以當(dāng)歸、赤芍、丹參補(bǔ)血活血，川斷、牛膝補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。朱海峰等[13]研究中表明，參苓白術(shù)散可以通過(guò)調(diào)理脾胃有效緩解水腫，降低蛋白尿，糾正低蛋白血癥等。無(wú)論在疾病進(jìn)展期、穩(wěn)定期、恢復(fù)期都要時(shí)時(shí)顧護(hù)胃氣，有一分胃氣，便有一分生機(jī)，胃氣一敗，百藥難施，因此，將健脾和胃法貫穿治療始終。

3 總結(jié)

GVHD出現(xiàn)皮膚、肝臟、胃腸道、肺部等系統(tǒng)癥狀較為常見(jiàn)，腎臟損害較少見(jiàn)。allo-HSCT后腎損害以腎病綜合征常見(jiàn)，多屬中醫(yī)“水腫”范疇。本病臨床癥狀紛雜，治療上當(dāng)精準(zhǔn)辨證，化繁為簡(jiǎn)，抓住主要病機(jī)，進(jìn)行分期治療。在疾病進(jìn)展期以養(yǎng)陰清熱、利水消腫為法，穩(wěn)定期以化濕導(dǎo)滯為法，恢復(fù)期以益氣健脾為法，兼加少許活血化瘀類藥物，并在治療全程中重視顧護(hù)胃氣。本案運(yùn)用中醫(yī)分期論治的方法治療白血病allo-HSCT后腎損害的患者收獲良效，日后當(dāng)進(jìn)一步對(duì)本病進(jìn)行系統(tǒng)學(xué)習(xí)并研究總結(jié)，以期為allo-HSCT后腎損害的治療提供新的方法。