重型、危重型新型冠狀病毒肺炎的治療進展

韋妍飛 綜述 盤璇 審校

廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院綜合重癥醫(yī)學科，廣西 桂林 541002

2020年，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球范圍內爆發(fā)，傳染性強，截止目前，已波及200多個國家和地區(qū)，嚴重威脅人類健康，給全球的公共衛(wèi)生安全帶來一個新的巨大挑戰(zhàn)。目前，針對該病毒的疫苗和療效確切的抗病毒藥物仍在進一步研究中，重型尤其是危重型患者病死率仍居高不下[1]，疫情防控任重而道遠。高齡，有高血壓、糖尿病、心肺等慢性基礎病患者成為重型、危重型COVID-19高危人群[2]。如何減少輕型、普通型患者向重型、危重型患者發(fā)展，如何提高重型，尤其是危重型患者的救治成功率是目前COVID-19診療工作的關鍵環(huán)節(jié)。本文將就重型、危重型COVID-19治療方法的研究進展做一綜述，以期為COVID-19的臨床診療提供一定參考。

1 重型、危重型COVID-19綜合治療

1.1 抗病毒藥物的選擇 目前仍無針對COVID-19的特效抗病毒藥，部分抗艾滋病(HIV)感染的藥物可能具有潛在抗病毒作用[3]。洛匹那韋是一種新型的蛋白酶抑制劑，通過阻斷Gag-Pol聚蛋白的裂解發(fā)揮抗病毒作用；利托那韋是CYP3A4酶抑制劑，通過競爭性抑制CYP3A4減少洛匹那韋代謝，達到提高血藥濃度，增強治療效果的目的[4]。目前的體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制SARS-CoV、MERS-CoV的復制而發(fā)揮抗病毒作用，但COVID-19與上述冠狀病毒在基因測序上仍有部分差異，故藥物的治療還需要通過更多的臨床病例觀察來證實[5]。達蘆那韋主要通過選擇性與HIV-1蛋白酶的活性位點結合，進而阻止Gag與Gag-Pol聚蛋白裂解，阻止HIV-1病毒成熟，李蘭娟院士團隊體外實驗證實達蘆那韋能顯著抑制病毒復制，效率達280倍[6]，但由于之前未用于SARS-CoV、MERS-CoV的體外細胞實驗，且可能存在皮疹、膽固醇升高、肝功能損害等副作用，目前仍需更多的體外實驗與臨床試驗來證實達蘆那韋是否能應用于治療COVID-19。阿比多爾是一種有免疫增強作用的非核苷類廣譜抗病毒藥，對多種呼吸道病毒有抑制作用[7]，可特異性抑制病毒與宿主細胞膜的融合而抑制病毒DNA、RNA合成，還可誘導干擾素的生成而發(fā)揮調節(jié)機體免疫的功能，具有廣譜抗病毒活性[8]。國家《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》中推薦可試用α-干擾素霧化吸入聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋或利巴韋林抗病毒治療[9]。干擾素有廣譜的抗病毒及免疫調節(jié)功能，通過與細胞表面受體結合，誘導細胞產生多種抗病毒蛋白，從而抑制病毒在體內復制；通過調節(jié)免疫功能增強巨噬細胞、淋巴細胞對靶細胞的特異細胞毒作用，有效抑制病毒侵襲和感染的發(fā)生[10]。上述抗病毒藥物均缺乏有效的循證醫(yī)學支持，需更多的體外實驗和臨床實驗證實，多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用對于重型、危重型患者的獲益性亦有待于進一步臨床研究。此外，藥物的不良反應，如消化道癥狀、肝功能損害、脂質代謝異常、脂營養(yǎng)不良、糖耐量減低及與其他藥物的等相互作用亦不容忽視?？共《舅幬锏难邪l(fā)和選擇仍是未來COVID-19治療的一個關鍵環(huán)節(jié)。

1.2 糖皮質激素 糖皮質激素用于治療COVID-19一直存在爭議[11]。COVID-19感染表現(xiàn)為過度激活的炎癥反應對各系統(tǒng)、各器官的損傷。糖皮質激素可通過減少炎癥風暴使重型、危重型患者獲益，減輕或阻止急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)進展。有研究表明，在病毒性肺炎治療過程中，早期應用糖皮質激素可起到減少滲出和水腫，防止毛細血管擴張、白細胞浸潤的作用，有一定的臨床效果，但需權衡利弊[12]。部分研究則顯示對預后沒有顯著改善，較大劑量糖皮質激素由于免疫抑制作用，會導致冠狀病毒清除時間延長[13]?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第七版)》中推薦對于氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活的患者可酌情小劑量、短療程使用甲潑尼龍琥珀酸鈉1～2 mg/(kg·d)，靜脈輸注3～5 d，對于輕型、普通型患者則不推薦應用[9]；對合并高血壓、糖尿病、免疫抑制、近期有消化道出血的患者慎用。

1.3 呼吸支持 COVID-19患者主要受累器官為肺部，病理改變表現(xiàn)為肺泡腔內見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮細胞顯著增生，部分細胞脫落；肺組織灶性出血、壞死；部分肺泡·腔滲出物機化和肺間質纖維化。肺內支氣管腔內可見黏液及黏液栓形成；患者表現(xiàn)為不同程度胸悶、呼吸困難，部分患者快速進展為ARDS。及時有效的呼吸支持是保障患者氧合、減少器官功能障礙、避免病情惡化甚至死亡的強有力治療手段之一。重型、危重型患者應立即開始氧療，氧療方式包括鼻導管、普通面罩、儲氧面罩給氧，經鼻高流量氧療。輕-中度ARDS患者[150 mmHg＜氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]首選經鼻高流量氧療(HFNO)，次選無創(chuàng)通氣(NIV)。NIV治療在MERS患者中的失敗率很高。因缺乏更多的有效證據(jù)，指南不推薦NIV用于流行性病毒肺炎所致的低氧性呼吸衰竭[14]。在不能進行HFNO的輕度ARDS患者，可嘗試NIV治療，但不建議HFNO失敗患者過渡為NIV治療。在HFNO和NIV治療期間，應由具備熟練氣管插管技能的醫(yī)護人員密切監(jiān)測病情變化，若短時間(2 h)病情無改善甚至惡化，PaO2/FiO2＜150 mmHg，應給予氣管插管、有創(chuàng)機械通氣[15]。中-重度 ARDS(PaO2/FiO2≤150 mmHg)患者應首選有創(chuàng)機械通氣，同時實施肺保護性通氣策略。目前危重型COVID-19患者治愈率不高，與患者合并嚴重ARDS有關，指南推薦ARDS患者需實施肺保護性通氣策略[16]，即在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛基礎上，潮氣量設置在4～8 mL/kg(理想體質量)，控制吸氣平臺壓≤30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，使用呼氣末正壓(PEEP)滴定法設置最佳PEEP，盡量維持氧飽和度在93%以上。對于FiO2＞0.60患者充分評估肺可復張性基礎上實施肺復張。若效果不佳，盡早實施俯臥位通氣，每日時間＞12 h。研究表明，中-重度ARDS患者在機械通氣12～24 h內接受俯臥位通氣可降低病死率[17]。有創(chuàng)機械通氣期間，應使用密閉式吸痰系統(tǒng)，可減少氣道分泌物噴濺及吸痰引起的PEEP中斷導致肺不張。體外膜肺氧合(ECMO)對于藥物治療和機械通氣治療反應均差的危重型COVID-19仍可能有效，但由于COVID-19作為一個新病種，對其認識和診治經驗都極為有限，ECMO的上機、后期管理和使用過程中的監(jiān)測等需要專業(yè)的團隊來進行集中管理則更有望提高其救治成功率[18]。為提高拔管成功率，可考慮給予高流量氧療和/或無創(chuàng)通氣序貫治療，并酌情輔以肺康復。

1.4 循環(huán)支持及液體管理 重癥患者血流動力學監(jiān)測至關重要，可采用無創(chuàng)或有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測方法，如血乳酸、堿剩余、超聲多普勒、超聲心動圖、有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓(CVP)、持續(xù)心排血量監(jiān)測(PiCCO)等。循環(huán)支持中需注意液體平衡策略，避免過量或不足。對于無組織灌注不足的ARDS患者實施限制性液體管理策略，可以改善ARDS患者肺功能，減少肺滲出，改善氧合，從而縮短機械通氣時間和ICU住院時間，且不增加肺外器官衰竭發(fā)生率[19]。對于存在低血壓和血乳酸≥4 mmol/L的膿毒性休克患者按指南推薦1 h內給予積極液體復蘇，首選晶體液，包括生理鹽水和平衡鹽溶液，補液量為30 mL/kg，后評估是否存在容量反應性指導液體管理。在充分液體復蘇的情況下，為維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg，可使用血管活性藥物，首選去甲腎上腺素，效果欠佳，可酌情聯(lián)用腎上腺素、血管加壓素、多巴酚丁胺等[20]。

1.5 器官功能支持 COVID-19感染對多系統(tǒng)和器官產生了不利影響，具體損傷機制尚未完全明確，還需針對該病毒致病性的病理生理學進一步研究，炎癥風暴、免疫功能紊亂、缺氧、藥物均可能是其中的原因之一。最近，一項針對危重型COVID-19患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，67.3%的患者發(fā)生ARDS，28.9%的患者發(fā)生肝功能異常，23.1%的患者發(fā)生心臟損傷，28.9%的患者發(fā)生急性腎損傷，28 d病死率高達61.5%，器官功能的維護刻不容緩[21]。

1.5.1 連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)CRRT可調節(jié)重癥患者失衡的炎癥反應，阻斷“細胞因子風暴”，從而減輕過度炎癥反應對機體的損傷，可用于重型、危重型患者炎癥風暴早、中期的救治，同時，也可糾正免疫紊亂，進行液體管理，進而改善臨床癥狀，降低病死率。CRRT治療模式包括血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過等。

1.5.2 營養(yǎng)心肌 重型、危重型患者乳酸脫氫酶(LDH)升高明顯，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌鈣蛋白(TnI)、肌鈣蛋白T(TnT)亦有不同程度升高，預示COVID-19可能直接或間接通過細胞炎癥因子風暴損害心肌細胞[22]，導致心肌細胞變性壞死，部分血管內皮脫落、內膜炎癥及血栓形成[23]，可予維生素C、輔酶Q10、極化液、磷酸肌酸等營養(yǎng)心肌治療。

1.5.3 肝功能維護 病程中、后期部分重癥患者出現(xiàn)輕-中度肝功能損害，目前多項研究表明主要是由于全身炎癥反應、ARDS、多器官功能障礙、藥物相關性肝損害等非病毒因素所致的繼發(fā)性肝損害，其中藥物性肝損害可能是COVID-19患者肝功能異常的重要原因之一，需引起重視，加強肝功能監(jiān)測，停用致肝損害藥物，加用護肝藥物治療，但目前尚無確切證據(jù)表明預防性使用抗炎保肝藥物可減少藥物性肝損的發(fā)生[24]。肝衰竭患者可行人工肝支持治療。

1.5.4 預防深靜脈血栓 COVID-19患者尤其是重型、危重型患者D-二聚體普遍升高，考慮與COVID-19損傷血管內皮，導致凝血功能異常有關。重癥患者臥床時間長，發(fā)生下肢深靜脈血栓、肺栓塞風險升高，可采用物理預防與抗凝藥物相結合的方法進行深靜脈血栓的預防。

1.6 抗菌治療 對重型、危重型患者不推薦預防性使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合用藥。對于病程長、機械通氣，尤其有肺部慢性基礎病的高危人群，是否合并細菌感染，應結合患者癥狀、痰液性狀、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等實驗室檢查及肺部影像學檢查進行綜合評估。繼發(fā)細菌感染者，可經驗性應用三代頭孢類藥物加酶抑制劑，也可根據(jù)當?shù)鼗虮驹杭毦餍胁W選擇抗菌藥物。對于長時間使用抗菌藥物、有創(chuàng)機械通氣、腸外營養(yǎng)、使用糖皮質激素或ECMO的患者，需警惕真菌感染，注意監(jiān)測G實驗、GM實驗。

1.7 恢復期血漿 將含有新型冠狀病毒抗體的人恢復期血漿用于病情進展較快的重型、危重型患者，可以作為特異性治療的一種選擇[9，25]。使用恢復期血漿需遵循以下原則：(1)原則上病程不超過3周；新型冠狀病毒核酸檢測陽性或臨床專家判定患者存在病毒血癥。(2)病情進展快的重癥患者，危重癥早期患者或經臨床專家綜合評估需要進行血漿治療的患者。輸注劑量根據(jù)臨床狀況、患者體質量等決定，通常輸注劑量為200～500 mL(4～5 mL/kg)。以下情況不宜使用恢復期血漿治療：危重癥終末期、多器官功能衰竭無法逆轉的、非中和新冠病毒目的的治療、臨床醫(yī)生綜合評估認為存在其他不宜輸注情形的。如使用恢復期血漿，應檢測血漿中保護性抗體滴度水平。

1.8 營養(yǎng)支持 條件允許盡早啟動腸內營養(yǎng)支持。不建議早期單獨使用腸外營養(yǎng)或補充性腸外營養(yǎng)聯(lián)合腸內營養(yǎng)。對不能經口進食的重型、危重型患者留置鼻胃管經胃喂養(yǎng)。對不適合經胃喂養(yǎng)的患者留置鼻腸管經幽門后喂養(yǎng)。目標喂養(yǎng)量采取允許性低熱卡[25～30 kcal/(kg·d)][26]，以低劑量開始。如喂養(yǎng)不耐受，可考慮滋養(yǎng)型喂養(yǎng)，輸注速度為10～20 kcal/h或10～30 mL/h。如發(fā)生喂養(yǎng)型相關性腹瀉，可改變營養(yǎng)輸注方式或配方成分。盡早給予腸道微生態(tài)調節(jié)，維持腸道系統(tǒng)正常功能，減少腸道黏膜屏障破壞導致的細菌移位、繼發(fā)細菌感染發(fā)生概率。

1.9 中醫(yī)中藥 中西醫(yī)結合，可提高重型、危重型COVID-19患者治愈率，改善癥狀。所有重型和危重型患者請中醫(yī)師辨證論治，精準治療，服用中醫(yī)湯劑，并需根據(jù)病情變化，隨時調整靜脈用藥，選擇適用于重型和危重型的中成藥。從中醫(yī)角度來看，COVID-19的病機在于濕郁于肺，及早正確及時的除濕、通腑泄?jié)崾侵委煹年P鍵環(huán)節(jié)[27]。目前推薦的中成藥物有連花清瘟膠囊、血必凈注射液、痰熱清注射液等。有研究表明，血必凈可改善重型新冠肺炎患者的轉歸，100 mL血必凈的改善作用更明顯[28]。功效相近的藥物根據(jù)情況可選擇1種，也可根據(jù)臨床癥狀聯(lián)合使用兩種。中藥注射液可與中藥湯劑聯(lián)合使用。

1.10 心理治療 COVID-19患者感染后，會出現(xiàn)精神、心理與行為的改變，如抑郁、悲觀、恐慌、羞恥等，部分患者可能出現(xiàn)急性應激障礙的表現(xiàn)，包括回避感染的現(xiàn)實，不愿住院治療、茫然不知所措、情感爆發(fā)，甚至出現(xiàn)嚴重抑郁等精神障礙[29]。尤其對于重癥患者，出現(xiàn)上述改變比普通患者更嚴重，精神心理上的支持疏導是非常必要的。心理干預的具體措施包括：(1)穩(wěn)定情緒：與患者建立穩(wěn)定聯(lián)系，切忌游走式幫助；善于傾聽與理解，增強信任感；及時釋疑解惑；鼓勵患者適度釋放情緒。(2)提供支持：提供實際協(xié)助，幫助其接受生活環(huán)境的變化；重建支持系統(tǒng)，幫助其建立與主要的支持者如家人、朋友、社區(qū)、單位的聯(lián)系，幫助其建立身體狀況與心理感受間的聯(lián)系；提供心理健康教育或心理熱線援助。(3)必要時請精神心理科醫(yī)生會診，藥物干預。

2 展望

COVID-19傳播迅速，影響范圍廣。面對嚴峻疫情，中國采取的防控措施已取得階段性成果，但當前國外疫情形勢仍較嚴峻，患患者數(shù)迅速增加，重型，尤其是危重型病例病死率仍較高，抗病毒新藥和特效藥、疫苗的研發(fā)工作仍在積極進行中。相信隨著對COVID-19疾病特點了解的不斷深入，治療方法的不斷優(yōu)化，這場疫情防控阻擊戰(zhàn)必將取得最終的勝利。