肥胖與缺血性卒中相關(guān)性研究進(jìn)展

秦濤 綜述 劉安祥，張駿 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000

腦卒中是各種原因引起的腦血液循環(huán)障礙性疾病，又稱“腦血管意外”，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的最常見的疾病。腦卒中因發(fā)病機(jī)制不同分為缺血性卒中(ischemic stroke，IS)和出血性卒中，其中IS是世界的死亡和致殘主要原因之一[1]。目前全球IS患者眾多且發(fā)病率沒有下降趨勢(shì)，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示在我國(guó)69.6%～70.8%的腦卒中患者為IS[2]。肥胖是IS的重要危險(xiǎn)因素，也是IS的可控危險(xiǎn)因素之一，有研究顯示在過(guò)去的50年中全球肥胖人數(shù)不斷上升，達(dá)到了流行的水平[3]。因此，肥胖作為IS可控制的危險(xiǎn)因素，了解肥胖與IS之間的相關(guān)性病理機(jī)制對(duì)降低IS的發(fā)病率和死亡率有著重要意義。

1 肥胖的定義與流行趨勢(shì)

身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)定義為體質(zhì)量(kg)除以身高(m)的平方，是國(guó)際上常用來(lái)衡量人體的肥胖程度的標(biāo)準(zhǔn)之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的指南，可將人體胖瘦程度分為體質(zhì)量過(guò)輕(BMI＜18.5 kg/m2)、正常體質(zhì)量(BMI18.5～25.0 kg/m2)、超重(BMI25.0～29.9 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。研究數(shù)據(jù)顯示BMI每增加一個(gè)單位IS的風(fēng)險(xiǎn)就增加5%左右[4]。BMI被廣泛使用，但它無(wú)法區(qū)分脂肪量、肌肉組織量和器官組織量等，也無(wú)法分辨不同的身體組成模式和區(qū)域脂肪分布[5]，而腰圍測(cè)量相較于BMI更被常用于衡量全身和腹部脂肪積累，并且能更準(zhǔn)確的衡量?jī)?nèi)臟脂肪組織量[6]，通常將男性腰圍≥102 cm，女性腰圍≥88 cm，男性腰臀比≥0.9，女性腰臀比≥0.85定義為腹性肥胖[7]。然而任何一種衡量肥胖的方法都各有利弊，因此在實(shí)際工作中通過(guò)相互參考，能更準(zhǔn)確的對(duì)肥胖患者進(jìn)行全面的評(píng)估。

全球肥胖發(fā)生率在迅速上升，若按目前的趨勢(shì)發(fā)展至2025年，全球?qū)⒓s有18%男性達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，女性肥胖率則更高，將超過(guò)21%[8]。有研究顯示目前IS患病率和肥胖發(fā)生率越來(lái)越年輕化[9-10]，肥胖的年輕化可能是導(dǎo)致IS發(fā)病的一個(gè)主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，7～13歲兒童BMI的增加與早期(＜55歲)IS風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但與晚期(＞55歲)IS無(wú)關(guān)[11]。因此，對(duì)于肥胖的年輕化與其迅速發(fā)展趨勢(shì)，需引起更多重視，在肥胖早期予以健康的宣教，降低肥胖的發(fā)生率，進(jìn)而降低青年IS的發(fā)生。

2 肥胖與IS發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性

肥胖本質(zhì)是因過(guò)多能量的攝入破壞了能量平衡而導(dǎo)致的脂肪過(guò)度積累的狀態(tài)，其可顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，是IS發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[12]。脂肪組織儲(chǔ)存能量，并作為一個(gè)活躍的內(nèi)分泌器官可分泌大量的脂肪因子[13]，其中瘦素、脂聯(lián)素等是常見的脂肪因子，研究顯示這些因子可能參與了IS潛在的生物學(xué)機(jī)制[14]。脂肪因子與肥胖和血管疾病之間的發(fā)生發(fā)展具有密切的聯(lián)系[15]，但其具體發(fā)揮的作用目前仍待進(jìn)一步研究。

2.1 瘦素 瘦素是脂肪細(xì)胞Ob基因的一個(gè)小蛋白產(chǎn)物，在調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗中起作用[16]。瘦素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生具有促進(jìn)作用。它的促動(dòng)脈粥樣硬化作用包括誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙、觸發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、增強(qiáng)血小板聚集、遷移、肥大和血管平滑肌細(xì)胞增殖[16]。例如在IS早期炎癥反應(yīng)中，瘦素可以刺激CD4+和CD8+T亞群，進(jìn)而增加白細(xì)胞介素-2(IL-2)和干擾素-γ(INF-γ)合成，從而增加輔助性T細(xì)胞1(Th1)和抑制輔助性T細(xì)胞2(Th2)的生產(chǎn)，最終促進(jìn)了IS的發(fā)展[17-18]。C-反應(yīng)蛋白是缺血早期產(chǎn)生炎性蛋白，瘦素可通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)促進(jìn)其合成，從而起到促動(dòng)脈粥樣硬化作用[19]。此外，國(guó)外的一項(xiàng)隨訪研究結(jié)果也表明瘦素水平升高與IS的發(fā)生相關(guān)[20]。綜上，瘦素在IS的發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用，其水平的升高促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致IS的發(fā)生，但是目前對(duì)其中的詳細(xì)作用機(jī)制尚不是很清楚，不過(guò)相信在未來(lái)隨著對(duì)瘦素作用的深入研究將會(huì)對(duì)IS的診治及預(yù)防提供新的思路。

2.2 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素具有抗糖尿病、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗血栓形成的作用[21]。脂聯(lián)素和BMI及瘦素呈負(fù)性相關(guān)，即體質(zhì)量較輕的人群較肥胖人群能分泌更多脂聯(lián)素[22-23]。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及IS具有預(yù)防作用，其機(jī)制可能是通過(guò)降低氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)的結(jié)合和攝取，抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，從而抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[24]。脂聯(lián)素還可抑制血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)和細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1(ICAM-1)的產(chǎn)生，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成[25]。此外，也有研究顯示脂聯(lián)素的水平升高可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受高膽固醇血癥引起的血管損傷[26-27]，并抑制低密度脂蛋白進(jìn)入泡沫細(xì)胞被吸收[28]，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，最終阻止IS的發(fā)生。因此，脂聯(lián)素水平與IS發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，未來(lái)隨著研究的深入其可能成為IS治療的新方向。

2.3 內(nèi)脂素 內(nèi)脂素又稱煙酰胺磷脂酰轉(zhuǎn)移酶，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子，由脂肪組織分泌，是一種參與細(xì)胞代謝信號(hào)通路的代謝酶[29]。研究顯示血漿中內(nèi)脂素水平升高與IS發(fā)生有關(guān)[30]。內(nèi)脂素能增加炎癥和黏附分子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶-3(MMP-3)、ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[31]。此外，內(nèi)脂素也被認(rèn)為是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，血漿內(nèi)脂素水平與急性IS呈正相關(guān)[32]。既往研究普遍認(rèn)為內(nèi)脂素是一種促炎癥因子，因此采用抑制內(nèi)脂素作為治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[33]。但內(nèi)脂素對(duì)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸具有酶活性，可改善線粒體功能障礙，具有神經(jīng)保護(hù)作用[34]。綜上，內(nèi)脂素與IS之間的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究去證實(shí)，其有望為防治IS開拓出新的思路及方法。

2.4 抵抗素 抵抗素是一種由脂肪細(xì)胞特異分泌的含有114個(gè)氨基酸的肽類激素，屬于富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)家族[35]，人體中的抵抗素主要由聚合細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生的抵抗素較少[36-37]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)血漿抵抗素水平升高與AIS正相關(guān)[38]，其機(jī)制可能是在IS發(fā)生后抵抗素通過(guò)核因子-κB途徑上調(diào)外周血單個(gè)核細(xì)胞中IL-6和腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平[39]。此外，抵抗素也能通過(guò)上調(diào)黏附分子如VCAM-1、內(nèi)皮素-1和ICAM-1來(lái)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的活化[40]。而上述細(xì)胞炎癥因子、細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞增殖的水平上調(diào)可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，最終導(dǎo)致IS的發(fā)生[41]。綜上，血漿抵抗素水平與IS正相關(guān)，未來(lái)隨著研究深入，是否可以通過(guò)下調(diào)抵抗素的水平來(lái)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而降低IS的發(fā)生。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，肥胖和IS的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，由脂肪細(xì)胞分泌的瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、抵抗素等脂肪因子參與了IS發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其中瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素與IS呈正相關(guān)，脂聯(lián)素則與IS呈負(fù)相關(guān)。但上述脂肪因子與IS發(fā)生發(fā)展之間具體詳細(xì)機(jī)制還需要進(jìn)一步去研究，相信未來(lái)隨著研究的不斷的深入，從肥胖入手可能成為IS治療和預(yù)防的新思路。