兒童腺病毒肺炎的診治進(jìn)展

錢秦明 周環(huán)

自上世紀(jì)50年代腺病毒被人們發(fā)現(xiàn)以來，目前已有90多個基因型，分為7個亞屬，不同型別腺病毒的流行地區(qū)、致病力等特點(diǎn)也各有不同[1]。腺病毒感染多發(fā)生于5歲以下兒童[2]，可引起各種疾病，包括肺炎、支氣管炎、結(jié)膜炎、腦炎及胃腸道疾病等，其中部分腺病毒肺炎可進(jìn)展為重癥嬰幼兒肺炎。重癥腺病毒肺炎往往起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、預(yù)后差[3]，但目前對于腺病毒感染無特效治療，應(yīng)引起兒科醫(yī)師的高度重視?，F(xiàn)就兒童腺病毒肺炎的診治進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)與免疫機(jī)制

腺病毒是一種無包膜單股雙鏈DNA病毒，分A-G等7個亞屬，包括90余個基因型，其中B、C、E亞屬與呼吸道感染關(guān)系密切[1]，主要通過接觸、飛沫、糞口等途徑傳播。有研究報道，成人社區(qū)獲得性肺炎中腺病毒感染率約為1%～4%[4]，而住院的社區(qū)獲得性肺炎患兒中腺病毒感染率約為 3.55%～9.40%[5-6]。近年來，我國部分地區(qū)兒童腺病毒肺炎較往年有不同程度增加，有研究報道我國9?。ㄖ陛犑校?2家醫(yī)院社區(qū)獲得性肺炎患兒的腺病毒感染，我國北方地區(qū)流行的型別為腺病毒-3和腺病毒-7，南方地區(qū)則為腺病毒-3和腺病毒-2[7]。

雖然目前我國兒童腺病毒感染多以3、7型為主，但新型腺病毒的出現(xiàn)應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。國內(nèi)曾有一項多中心研究結(jié)果顯示成人和青少年社區(qū)獲得性腺病毒感染中，腺病毒-55型比例較高，約占43.8%[8]，而在我國北京、湖南、河北及新加坡、土耳其等多地都曾報道過感染腺病毒-55的兒童病例[9]。

目前認(rèn)為，腺病毒感染后可損傷機(jī)體免疫系統(tǒng)，不但會降低T、B細(xì)胞的數(shù)量及功能，而且會造成Th1/Th2比例及促炎/抗炎細(xì)胞因子的失衡，從而進(jìn)一步引起免疫系統(tǒng)紊亂[10]，嚴(yán)重時甚至可導(dǎo)致多臟器功能損傷。研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒-14感染后可導(dǎo)致機(jī)體白介素（IL）-2、IL-4、IL-6、IL-13、腫瘤壞死因子（TNF）-α 增加，干擾素（IFN）-γ、IL-10下降[11]，提示重癥腺病毒感染后可引起Th1功能抑制而Th2功能增強(qiáng)。腺病毒在與機(jī)體免疫應(yīng)答斗爭的過程中，產(chǎn)生了逃避T淋巴細(xì)胞攻擊的多種機(jī)制，最終導(dǎo)致機(jī)體器官功能的衰竭。

2 臨床特征和并發(fā)癥

腺病毒肺炎常發(fā)生于嬰幼兒，特別是6個月～2歲的兒童多見。腺病毒肺炎患兒可出現(xiàn)高熱及咳嗽、喘息等呼吸道癥狀。輕癥一般在1周左右體溫恢復(fù)正常，其他伴隨癥狀也會逐漸消失。具有基礎(chǔ)疾病和免疫功能抑制的患兒易進(jìn)展為重癥感染，據(jù)國內(nèi)相關(guān)報道，約1/3的患兒可發(fā)展為重癥肺炎[12]，高熱可持續(xù)2～4周，呼吸困難及發(fā)紺多在起病后3～5d出現(xiàn)，同時伴全身中毒癥狀。胸部X線早期表現(xiàn)為肺紋理增多紊亂，后期可出現(xiàn)小斑片影，并逐漸融合成大片實(shí)變影，雙側(cè)肺部均可累及。重癥腺病毒肺炎患兒常伴混合感染或繼發(fā)感染，導(dǎo)致病情復(fù)雜化，病程延長，治療難度增加。在混合感染中，呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒等病毒較為常見；也有報道提示可并存支原體和細(xì)菌感染[9，13]。繼發(fā)感染多發(fā)生在發(fā)病1周后，以細(xì)菌和真菌相對多見。

重癥腺病毒肺炎常并發(fā)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、肺不張、縱隔積氣或皮下氣腫等；除呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥外，可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，病死率可達(dá)50%以上[14]。國內(nèi)研究報道，兒科重癥監(jiān)護(hù)病房中重癥腺病毒肺炎患兒肺外并發(fā)癥主要累及心血管（63.1%）、胃腸道（50.0%）、肝臟（46.9%）、凝血功能（31.3%）和神經(jīng)系統(tǒng)（26.1%），且住院病死率達(dá) 15.6%[15]。重癥腺病毒肺炎生存患兒可遺留不同程度后遺癥，以閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans,BO）最為常見，胸部CT可出現(xiàn)典型的馬賽克征像。國外曾有研究發(fā)現(xiàn)，在5年隨訪中，有近一半（47.4%）的腺病毒肺炎患者發(fā)展為BO，而發(fā)展為BO的高發(fā)因素包括入住ICU、機(jī)械通氣、氧療、靜脈激素等[16]。

3 診斷及病原學(xué)監(jiān)測

目前兒童腺病毒肺炎診斷尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)患兒的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)以及腺病毒病原學(xué)進(jìn)行診斷，因此呼吸道病原學(xué)的監(jiān)測對早期識別腺病毒肺炎至關(guān)重要。目前呼吸道病原學(xué)的監(jiān)測技術(shù)有免疫膠體金技術(shù)、免疫熒光法、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）測定、血清學(xué)抗體檢測及病毒分離培養(yǎng)法等。病毒分離培養(yǎng)為腺病毒檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，但不適合早期診斷，因?yàn)樵摲椒栃月实颓覚z測時間長。免疫膠體金法可以通過采集咽拭子標(biāo)本進(jìn)行快速監(jiān)測，雖靈敏度低，但操作簡便，臨床應(yīng)用廣泛，適用于門急診的快速篩查。PCR技術(shù)非常成熟，具備較高的靈敏度和特異度，同時可對病毒進(jìn)行型別及定量分析，對病情嚴(yán)重程度的預(yù)測有較大幫助。最近，有研究者將Filmarray呼吸道測試條檢測應(yīng)用于重癥肺炎患兒的病原鑒別，可以做到早期快速識別腺病毒感染[17]。

4 治療

4.1 抗病毒藥物 現(xiàn)階段無特效抗病毒藥物，臨床上常用的利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋對腺病毒療效不確切，因此不推薦使用。西多福韋（cidofovir,CDV）是一種抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸類似物，研究證明該藥在體外有抗腺病毒活性，是目前首選的抗腺病毒藥物，但國外報道CDV有效的文獻(xiàn)不多，國內(nèi)也只有少數(shù)單位使用過該藥，用藥經(jīng)驗(yàn)不足。國外有研究發(fā)現(xiàn)CDV具有腎臟毒性，且肌酐水平與CDV使用劑量呈正相關(guān)[18]，故CDV備受爭議。抗腺病毒新藥也在不斷研發(fā)中，如Brincidofovir，是一種口服的抗腺病毒藥物，可在機(jī)體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為CDV，但Brincidofovir不會聚集在近端腎小管，因此無腎毒性。目前已有報道該藥應(yīng)用在干細(xì)胞移植患兒抗腺病毒治療中[19]。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療 腺病毒肺炎的嚴(yán)重程度與機(jī)體的免疫應(yīng)答能力關(guān)系密切。腺病毒感染引發(fā)多系統(tǒng)功能損害的重要機(jī)制是機(jī)體在免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子或炎性介質(zhì)。

靜脈應(yīng)用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）可識別、清除抗原，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，中和相關(guān)抗原及毒素，具有調(diào)節(jié)免疫功能。國內(nèi)不少研究發(fā)現(xiàn)IVIG治療兒童重癥腺病毒肺炎，能縮短機(jī)械通氣時間、發(fā)熱時間及住院時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生[20-21]。對于重癥腺病毒肺炎患兒，目前推薦1.0g/（kg·d），連用2d[1]。

糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于重癥腺病毒肺炎患兒，主要目的是減輕機(jī)體免疫反應(yīng)，但也可延長病毒血癥期及繼發(fā)感染，因此激素使用循證依據(jù)不足，存在爭議。臨床上如需使用，應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，目前認(rèn)為以下情況可以使用：（1）中毒癥狀明顯，有腦炎或腦病、噬血細(xì)胞綜合征等并發(fā)癥；（2）膿毒癥；（3）有持續(xù)喘息，影像學(xué)以細(xì)支氣管炎為主。目前臨床上推薦短期靜脈應(yīng)用甲潑尼龍1～2mg/（kg·d）或等量氫化可的松[1]。

4.3 臟器支持治療 腺病毒肺炎患兒若出現(xiàn)呼吸衰竭，應(yīng)積極機(jī)械通氣治療。機(jī)械通氣治療時應(yīng)注意個體化，若進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS），應(yīng)實(shí)施小潮氣量、允許性高碳酸血癥及最佳呼氣末正壓等肺保護(hù)通氣策略。若胸部影像學(xué)有明顯氣道阻塞征象，或?yàn)槊鞔_混合感染的病原，可在纖維支氣管鏡下行支氣管肺泡灌洗。

血液凈化技術(shù)在兒科應(yīng)用廣泛，該技術(shù)具有強(qiáng)大的溶質(zhì)清除能力，可清除體內(nèi)的細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，改善免疫功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。若腺病毒肺炎患兒繼發(fā)急性腎損傷，或出現(xiàn)嚴(yán)重的容量超負(fù)荷，或危及生命的水、電解質(zhì)、酸堿失衡時，應(yīng)考慮行連續(xù)血液凈化治療。若腺病毒肺炎合并急性肝衰竭或噬血細(xì)胞綜合征時可行血漿置換治療。但目前尚缺少連續(xù)血液凈化技術(shù)治療腺病毒肺炎的多中心研究，其適應(yīng)證、應(yīng)用模式的選擇仍在探索中。國內(nèi)曾有單中心小樣本研究報道重癥腺病毒肺炎患兒采用持續(xù)靜脈-靜脈血液濾過治療1～2d后，取得良好療效[22]。

體外膜肺（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）作為體外生命支持的一種重要手段，為危重患兒的搶救贏得了時間，對重癥腺病毒肺炎患兒是一種有效的治療措施[23]。若重癥腺病毒肺炎患兒出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥或急性呼吸窘迫綜合征，當(dāng)常規(guī)機(jī)械通氣、俯臥位通氣等措施不能改善時，可考慮使用ECMO。國內(nèi)曾有研究總結(jié)兒科重癥監(jiān)護(hù)病房中6例重癥腺病毒肺炎患兒的ECMO挽救性救治經(jīng)驗(yàn)，這6例患兒平均ECMO時間達(dá)315.5h，其中4例患兒存活，獲得了較高的搶救成功率[15]。國外也有研究報道采用ECMO挽救性治療，但成功率不高[24-25]。

5 展望

腺病毒是兒童重癥肺炎的常見病原，現(xiàn)階段腺病毒肺炎沒有特效的抗病毒藥物，預(yù)防也沒有非常有效的措施。疫苗或許是較有效的預(yù)防措施，美國曾有報道在軍隊中使用過腺病毒疫苗，取得較好的效果[26]，但全球尚未廣泛應(yīng)用。腺病毒早期檢出、早期病情評估、綜合治療及并發(fā)癥防治是降低腺病毒肺炎患兒病死率的關(guān)鍵。但目前我們在病原檢測、治療等諸多方面仍有存在不少問題，需要更多高質(zhì)量的臨床研究來進(jìn)一步探索。