鉤藤堿和異鉤藤堿抗高血壓作用的研究進(jìn)展

韋貴云 許崇搖

1.廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院藥劑科，廣西南寧 530003；2.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，廣西南寧 530021

鉤 藤[Uncaria rhyunchophylla（Miq.）Miq.ex Havil.]為茜草科鉤藤，屬多年生常綠木質(zhì)藤本植物。鉤藤作為我國(guó)的傳統(tǒng)中藥，已有悠久的應(yīng)用歷史。我國(guó)鉤藤的野生資源較為豐富，主要分布于云南、貴州、廣西、廣東、湖南、江西等省份，品種主要包括大葉鉤藤（Uncaria macrophyllaWall.）、毛鉤藤（Uncaria hirsutaHavil.）、華鉤藤[Uncaria sinensis（Oliv.）Havil.]或無(wú)柄果鉤藤（Uncaria sessilifructusRoxb.）等。鉤藤藥用部位主要為其帶鉤的莖枝，于每年的秋季和冬季進(jìn)行采收。鉤藤中含有多種化學(xué)成分，主要包括生物堿類(lèi)、三萜類(lèi)和黃酮類(lèi)等[1]，其中以生物堿類(lèi)成分含量最高[2]，而生物堿成分中又以鉤藤堿（Rhynchophylline）和異鉤藤堿（Isorhynchophylline）所占比例最大[3]，一般占總生物堿比例可達(dá)30%[4]。

《中國(guó)藥典》收載鉤藤的性味與歸經(jīng)為：味甘，性涼，歸肝、心包經(jīng)；主要用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，驚癇抽搐，高熱驚厥，感冒夾驚，小兒驚啼，妊娠子癇，頭痛眩暈[5]。近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示[6]，鉤藤生物堿主要作用于心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有降低血壓、擴(kuò)張血管、減慢心率和抑制心肌收縮力等多種功效，本文調(diào)研了鉤藤堿和異鉤藤堿抗高血壓作用的相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)其作用特點(diǎn)和作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，為其合理開(kāi)發(fā)利用提供參考。

1 降血壓作用及特點(diǎn)

經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，鉤藤的降壓作用多集中在對(duì)鉤藤堿和異鉤藤堿的研究上。作為鉤藤抗高血壓的主要活性成分，鉤藤堿和異鉤藤堿對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠、小鼠、家兔、貓和犬等均有不同程度的降壓作用，且異鉤藤堿的降壓效果要優(yōu)于鉤藤堿。

宋純清等[7]將從鉤藤中提取的異鉤藤堿、鉤藤堿、鉤藤總堿及非生物堿成分分別給麻醉大鼠股靜脈注射給藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)異鉤藤堿引起的平均動(dòng)脈壓降低最大，為42.0%；鉤藤堿為32.1%；鉤藤總堿為21.3%；鉤藤非生物堿部分也有一定的降壓作用，為12.4%；其總體血壓的變化特點(diǎn)為：先降后升再降。通過(guò)給予正常大鼠靜脈注射異鉤藤堿[8-9]，劑量為2.5mg/kg時(shí)，其血壓和心率均無(wú)明顯改變；劑量為5mg/kg時(shí)，僅舒張壓和心率有所降低，收縮壓無(wú)明顯變化；而劑量為10mg/kg時(shí)，大鼠的心率和心肌收縮速率等明顯變慢，收縮、舒張壓和平均壓均隨之下降；其降低血壓的血漿中藥物濃度范圍為（0.38±0.06）～（2.36±0.44）mg/L，隨血藥濃度的下降，給藥30～60min后，心率等各項(xiàng)觀察指標(biāo)基本恢復(fù)。張麗心等[10]通過(guò)頸動(dòng)脈插管法測(cè)量血壓，發(fā)現(xiàn)劑量為20mg/kg的鉤藤堿靜脈注射能使大鼠血壓降低13%～24%。在用腎動(dòng)脈結(jié)扎法建立腎型高血壓大鼠模型中，馮蕾等[11]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿對(duì)腎型高血壓大鼠有一定的降壓作用，但停藥后，血壓回升較快。

在麻醉犬實(shí)驗(yàn)研究中[12]，鉤藤堿靜脈注射劑量為10mg/kg時(shí)，對(duì)沒(méi)有開(kāi)胸的犬平均動(dòng)脈壓影響較小，僅減少部分左腎血流量；異鉤藤堿靜脈注射5mg/kg后能明顯降低其平均動(dòng)脈壓，腎血流量卻基本不受影響；而鉤藤堿（5mg/kg）和異鉤藤堿（1mg/kg）靜脈注射后，開(kāi)胸犬的平均動(dòng)脈壓降低明顯，心率和冠脈血流量均有下降。給予麻醉后的正常血壓的貓靜脈注射異鉤藤堿，血壓于30min內(nèi)先升高后又大幅度下降，并伴有心率減慢，于1.5h時(shí)降壓效果最理想[13]；其藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程符合二室開(kāi)放模型，異鉤藤堿的降壓和減慢心率的效應(yīng)與血藥濃度呈正相關(guān)[14]，血藥濃度越高，效應(yīng)越明顯。

2 抗高血壓作用機(jī)制

目前，已有較多的研究從不同角度分析和探討了鉤藤堿和異鉤藤堿抗高血壓的可能機(jī)制，其降壓機(jī)制可能是通過(guò)多途徑協(xié)同作用的結(jié)果。鉤藤堿和異鉤藤堿降壓的機(jī)制可能與影響心臟功能、血管擴(kuò)張、神經(jīng)傳導(dǎo)[15]和鈣離子通道抑制[16]等有關(guān)。

2.1 對(duì)心臟的影響

心輸出量和外周血管阻力是影響血壓的兩大關(guān)鍵因素，而心臟功能對(duì)心輸出量具有直接的影響作用。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，鉤藤生物堿對(duì)心臟功能有多個(gè)方面的影響，主要表現(xiàn)為：抑制心率和抗心律失常，抑制房室傳導(dǎo)和降低心肌收縮力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)等，具有劑量依賴(lài)性的特點(diǎn)。

異鉤藤堿能影響兔心臟的傳導(dǎo)功能，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間變長(zhǎng)，竇房傳導(dǎo)減慢，心房-希氏柬和希氏柬-心室等的間期均受到了抑制，尤其是對(duì)房室傳導(dǎo)的抑制作用較為明顯，但可被異丙腎上腺素部分拮抗[17]。鉤藤堿也能延長(zhǎng)Q-T間期和增寬QRS波段[18]。黃彬等[19]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中也觀察到了相似現(xiàn)象，提示異鉤藤堿可用于對(duì)抗擴(kuò)血管藥引起的心率加快，其減慢大鼠心率、抑制左室壓最大變化速率和心肌收縮的血藥濃度范圍為（1.27±0.07）～（2.36±0.44）mg/L[8]。異鉤藤堿能減慢豚鼠右心房節(jié)律和抑制心房收縮力，可逆性的拮抗異丙腎上腺素和組胺的正性變時(shí)作用，抑制去氧腎上腺素引起的正性變力作用，消除氯化鈣的正性變時(shí)效應(yīng)，抑制左心房功能[20]；血壓下降持續(xù)時(shí)間和負(fù)性頻率效應(yīng)與給藥劑量（血藥濃度）正相關(guān)[14]。鉤藤堿具有鈣拮抗劑的許多相似特點(diǎn)，能使豚鼠離體心臟左心房的心肌收縮力降低，功能性不應(yīng)期延長(zhǎng)[16]，氧消耗速度減慢，但其作用效果不如維拉帕米（30μmol/L）。

鉤藤水煎液能逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）的左室肥厚，使大鼠的左室重/體重比降低，心肌超微結(jié)構(gòu)逐漸恢復(fù)正常，肥大的左室明顯縮??；鉤藤逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)可能與抑制原癌基因C-fos的表達(dá)有關(guān)[21]。鉤藤堿還可阻止血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）生成，間接阻斷TGF-β1/Smad傳導(dǎo)通路[22]，抑制心室重構(gòu)最終達(dá)到降壓的目的。

2.2 對(duì)血管及其平滑肌的影響

擴(kuò)張血管降低外周血管阻力，改變血液動(dòng)力學(xué)是降低血壓的主要方式。黃燮南等[23]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿和異鉤藤堿呈劑量依賴(lài)性地抑制去甲腎上腺素所致灌流壓的升高，可對(duì)AngⅡ所致的升壓作用、對(duì)多種激動(dòng)劑所致的血管收縮均具有拮抗作用，對(duì)血管床特別是小動(dòng)脈有直接作用，小血管擴(kuò)張使整體外周阻力降低。張麗心等[10]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿能對(duì)抗K+、去氧腎上腺素和5-羥色胺等引起的大鼠腸系膜動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦基底動(dòng)脈血管收縮，使動(dòng)脈血管松弛23%～50%，血管松弛作用隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)效果逐漸明顯。鉤藤堿提取物可抑制自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血管內(nèi)皮細(xì)胞生成自由基，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，它對(duì)乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴(lài)性血管松弛也有增強(qiáng)的趨勢(shì)[24-25]，但鉤藤堿和異鉤藤堿的舒張血管作用主要是由鈣通道介導(dǎo)，與內(nèi)皮無(wú)直接關(guān)系[26]。

鉤藤堿和異鉤藤堿可抑制由AngⅡ引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖，改善高血壓患者血管平滑肌增生的病理癥狀，可能跟其阻滯血管平滑肌細(xì)胞G0/G1期向S期細(xì)胞周期過(guò)渡的進(jìn)程，下調(diào)c-myc、c-fos、AT1R、NF-κB、Stat3的蛋白表達(dá)和相應(yīng)RNA轉(zhuǎn)錄等有關(guān)[27-28]。研究還認(rèn)為，鉤藤堿和異鉤藤堿誘導(dǎo)AngⅡ致血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，可能與下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)、Bax RNA/Bcl-2 mRNA的比值上升有關(guān)[29]。鉤藤對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，可能與其減少血漿中AngⅡ和內(nèi)皮素（ET）的水平，提高降壓基因相關(guān)肽（CGRP）的活性有關(guān)[30]。宋雪云[31]也觀察到了鉤藤方提取物能顯著增加SHR大鼠血清NO含量，降低大鼠血清ET的含量。李艷菊等[32]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿呈濃度依賴(lài)性地升高細(xì)胞上清液中NO的含量和NOS活性，降低c-myc mRNA、升高rHRG-1和NOS mRNA的表達(dá)，抑制AngⅡ誘導(dǎo)大鼠血管平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)防治高血壓血管重塑具有積極的意義[27]。鉤藤堿對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大的抑制作用可能與促進(jìn)NO釋放，抑制CaN mRNA和ERK2 mRNA表達(dá)有關(guān)[33]。

2.3 對(duì)離子通道的影響

經(jīng)過(guò)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，鉤藤堿和異鉤藤堿主要是對(duì)Ca2+離子通道有影響，可抑制Ca2+內(nèi)流和影響大電導(dǎo)-Ca2+激活K+通道（BKCa）的開(kāi)放，影響血管平滑肌細(xì)胞膜電位及傳遞，使平滑肌松弛，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血壓降低。BKCa表達(dá)于各類(lèi)細(xì)胞膜中，是膜電位活動(dòng)調(diào)節(jié)的重要通道。鉤藤堿和異鉤藤堿濃度依賴(lài)性地開(kāi)放BKCa，抑制Ca2+內(nèi)流，保持靜息膜電位，使肌張力降低[34]。該過(guò)程對(duì)心臟、血管及其平滑肌和部分神經(jīng)元的活動(dòng)都有相關(guān)的影響作用。

開(kāi)麗等[35]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿可縮短大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鈣激活鉀通道（KCa）的開(kāi)放間期，提示鉤藤堿在預(yù)防和治療肺動(dòng)脈高血壓方面具有較好的應(yīng)用價(jià)值；鉤藤堿濃度越大，BKCa平均開(kāi)放時(shí)間越長(zhǎng)[36]，在高血壓患者中作用更為明顯[37]，可能與BKCa對(duì)Ca2+敏感性有關(guān)[38]。鉤藤堿能抑制瞬間外向K+電流和延遲整流K+通道，影響K+通道在小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤N2a細(xì)胞的作用[39]。異鉤藤堿可致誘導(dǎo)豚鼠心律失常所需的Ouabain（哇巴因）劑量增加，使氯化鈣誘導(dǎo)的大鼠心律失常的發(fā)病時(shí)間點(diǎn)延后和縮短發(fā)病時(shí)間；原因可能與異鉤藤堿抑制豚鼠和大鼠心肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，影響動(dòng)作電位時(shí)程[40]有關(guān)，顯示出異鉤藤堿具有明顯的防治心律失常的作用。張麗心等[10]也發(fā)現(xiàn)1mmol/L鉤藤堿能明顯抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，降低血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子濃度，隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)效果逐漸明顯。鉤藤堿還具有與維拉帕米一樣的部分效應(yīng)，可抑制去甲腎上腺素誘發(fā)的主動(dòng)脈條收縮反應(yīng)[16]。鉤藤堿還對(duì)HERG相關(guān)基因編碼的鉀通道具有抑制作用[41]，導(dǎo)致復(fù)極時(shí)間延長(zhǎng)，阻滯信號(hào)傳導(dǎo)。異鉤藤堿還對(duì)血液系統(tǒng)中血小板的外鈣內(nèi)流產(chǎn)生抑制作用[42-43]，而不影響其內(nèi)鈣的釋放，從而抑制血小板聚集和血栓形成。

2.4 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用的影響

血腦屏障是影響藥物進(jìn)入大腦發(fā)揮作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鉤藤堿和異鉤藤堿為四輪環(huán)吲哚類(lèi)的生物堿，可透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，對(duì)腦和神經(jīng)具有一定的抑制作用。其主要是通過(guò)減少腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌[44]，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮，使心臟和血管的興奮性降低，平滑肌松弛或擴(kuò)展，導(dǎo)致心輸出量減少和血管阻力降低，直接引起血壓下降。

鉤藤堿可逆轉(zhuǎn)由苯丙胺引起的中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平改變，對(duì)抗條件性位置偏愛(ài)的表達(dá)[45]，表明鉤藤堿參與了腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，降低了神經(jīng)遞質(zhì)釋放；該反射作用可能還與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NR2β）有關(guān)[46]。側(cè)腦室注射入鉤藤堿時(shí)，可誘發(fā)腦干中樞出現(xiàn)大量fos樣免疫反應(yīng)神經(jīng)元，其原因可能是神經(jīng)元上的Ca2+通道被阻斷從而影響了蛋白質(zhì)的磷酸化，其降壓作用可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)血管相關(guān)核團(tuán)中c-fos表達(dá)有關(guān)[47]。鉤藤堿和異鉤藤堿還具有保護(hù)一氧化氮和其他致炎細(xì)胞因子等導(dǎo)致的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷[48]，通過(guò)下調(diào)NOS蛋白和蛋白激酶等水平，使神經(jīng)細(xì)胞興奮性減弱，引起相應(yīng)的血管松弛和血壓下降。此外，鉤藤堿還具有抑制頸動(dòng)脈竇壓力感受性反射（CSB）的作用[49]，可能與神經(jīng)元上牽張敏感性離子通道鈣內(nèi)流受抑制有關(guān)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，鉤藤堿和異鉤藤堿是鉤藤中主要的降壓活性成分，其降壓作用是通過(guò)多途徑協(xié)同作用的結(jié)果，總結(jié)歸納為：鉤藤堿和異鉤藤堿可阻滯離子通道抑制細(xì)胞鈣內(nèi)流、抑制神經(jīng)傳導(dǎo)，擴(kuò)張小動(dòng)脈、減慢心率和心輸出量，抑制血管平滑肌增生等，且具有明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系。鉤藤堿和異鉤藤堿對(duì)心腦系統(tǒng)的影響較為廣泛，具有很好的開(kāi)發(fā)前景。近年來(lái)，利用代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)鉤藤的研究和分析[50-51]逐漸興起，將有助于闡明其活性成分、藥理作用特點(diǎn)和作用機(jī)制之間的關(guān)系，更好的利用其藥用價(jià)值。

然而，由于鉤藤堿和異鉤藤堿的穩(wěn)定性較差，至今《中國(guó)藥典》中尚未收載其含量測(cè)定項(xiàng)的內(nèi)容，在用法與用量中還標(biāo)明了“后下”[5]，其轉(zhuǎn)化和代謝的產(chǎn)物沒(méi)有顯現(xiàn)出降低血壓的藥理活性[52]，因此對(duì)鉤藤及其成分的劑型制備和質(zhì)量控制等方面，還有待進(jìn)一步深入研究，以便更好的指導(dǎo)生產(chǎn)實(shí)踐和臨床合理應(yīng)用。