多黏菌素的作用機制及臨床應用研究進展

呂永銘 王淑亮 王弋嘉 張慧娟

多黏菌素是一種高分子多肽抗生素，主要產(chǎn)生于多黏芽孢桿菌。1947年，在多黏芽孢桿菌的二次代謝產(chǎn)物中提取得到多黏菌素B，時隔2年又從中提取獲得多黏菌素E，上述兩種類型的多黏菌素于1959年開始在臨床上使用。多黏菌素在使用過程中會對機體產(chǎn)生一定的毒副作用，尤其是在20世紀80年代后某些新的廣譜抗菌藥物的產(chǎn)生，直接使多黏菌素在臨床上幾乎被停止使用[1]。2000年以后，隨著多重耐藥與泛耐藥革蘭氏陰性桿菌的存在，多黏菌素的應用機會又逐漸變多。20世紀90年代末期，我國研發(fā)出硫酸多黏菌素，之后該藥物被用作動物飼料添加劑，2016年7月原農(nóng)業(yè)部禁止將其用作動物飼料添加劑。隨著多黏菌素地廣泛應用，臨床上關(guān)于該藥物耐藥性的報道也逐漸增多，對此加強多黏菌素的研究已成為臨床研究的迫切需要[2]。本文著重對多黏菌素的化學結(jié)構(gòu)、作用機制及臨床應用研究情況進行綜述，旨在為更好地探討多黏菌素的臨床應用價值提供支撐。

1.多黏菌素的分類與化學結(jié)構(gòu)

1.1 分類 由于不同菌株會產(chǎn)生不同的化學結(jié)構(gòu)，多黏菌素一般包括5種亞型，即：多黏菌素A、B、C、D、E型。其中，只有多黏菌素B、E兩種類型的臨床效果及安全性均較理想，因此其被廣泛地應用于臨床之中。

1.2 化學結(jié)構(gòu) 多黏菌素主要包括兩個部分構(gòu)成，即：線性三肽部分連接N-脂肪酰基鏈+環(huán)狀七肽兩個部分，L-Dab側(cè)鏈使其在生理pH時帶正電荷。臨床上常用的多黏菌素B、E化學結(jié)構(gòu)非常接近，二者的唯一差別在6-位氨基酸，多黏菌素B、E分別為苯丙氨酸與亮氨酸[3]。具體結(jié)構(gòu)見下圖1所示。

圖1 多黏菌素化學結(jié)構(gòu)示意圖

2.多黏菌素的作用機制

關(guān)于多黏菌素的作用機制研究最多的就是它的陽離子及脂肪酸側(cè)鏈與革蘭氏陰性桿菌細胞外膜的脂多糖、磷脂之間相結(jié)合，從而對細胞外膜產(chǎn)生破壞作用，使得細胞內(nèi)含物外漏，會導致細菌出現(xiàn)死亡，這個作用機制為“自促攝取”機制。同時，也可通過囊泡接觸途徑使細菌發(fā)生膨脹而發(fā)生溶解。此外，還有氧化應激反應等方面的學說[4]。關(guān)于多黏菌素的作用機制，還有一種說法就是通過抑制革蘭氏陰性菌Ⅱ型NADH-泛醌氧化還原酶，破壞細菌內(nèi)膜的呼吸鏈，從而對細菌產(chǎn)生滅活作用。同時，多黏菌素還具備抑制內(nèi)毒素的釋放及其活力等方面的作用，對炎癥因子的釋放產(chǎn)生抑制作用，從而抑制機體炎癥反應[5]。然而，近期一項實驗研究[6]結(jié)果顯示：多黏菌素B血液灌流聯(lián)合常規(guī)藥物治療方法與對照組比較，并未有效降低患者28天病死率。

3.多黏菌素在臨床上的應用

3.1 多黏菌素B的臨床應用 多黏菌素屬于濃度依賴型抗生素，目前權(quán)威建議給藥劑量為1.5～2.5mg/(kg·d)，注意此劑量可根據(jù)患者肌酐清除率予以適當調(diào)整。然而，有相當一部分數(shù)量的藥學專家按照目前關(guān)于多黏菌素的PK學認為，如果按照說明書建議內(nèi)容，那么多黏菌素血藥濃度一般不會達到相應的標準值。因此，理論上而言，多黏菌素給藥方案需要及時進行調(diào)整[7]。目前，很多臨床醫(yī)師普遍認為如果多耐藥革蘭氏陰性細菌的MIC濃度達到2mg/L，那么多黏菌素的給藥劑量應該隨之而升高至3mg/(kg·d)即可達到有效的血藥濃度水平，這樣的給藥劑量一般是臨床經(jīng)驗，并無非常多的循證醫(yī)學等相關(guān)證據(jù)[8]。

3.2 多黏菌素的單藥治療 當前，多黏菌素治療多耐藥革蘭氏陰性菌感染的臨床效果方面的研究方法主要為回顧性分析，前瞻性研究較少。Lin MF等[9]采用回顧性分析的方法，著重探討了多黏菌素單藥治療32例碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染患者的臨床效果，研究結(jié)果表明：該方法的臨床治愈率為73%，治療結(jié)束時以及1個月之內(nèi)的臨床死亡率分別為10%與28%。侯思遠等[10]通過Meta分析的方法，著重分析了多黏菌素單藥治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，結(jié)果顯示多黏菌素單藥治療療效較為理想。

3.3 多黏菌素聯(lián)合用藥治療 相關(guān)臨床研究證實：多黏菌素單藥治療多耐革蘭氏陰性桿菌導致的院內(nèi)感染并無法達到預期的臨床療效，因此，臨床經(jīng)驗比較豐富的臨床醫(yī)師往往會將多黏菌素與其他藥物進行聯(lián)合使用，聯(lián)合用藥方法療效顯著。關(guān)于多黏菌素聯(lián)合用藥治療的研究有：陶守寶[11]通過藥敏試驗，結(jié)果顯示：多黏菌素聯(lián)合其他藥物(包括利福平、替加環(huán)素或者多西環(huán)素等)的臨床療效顯著優(yōu)于單藥治療療效，出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能為多黏菌素與上述藥物具有協(xié)同性的關(guān)系，因此臨床上應該注意多黏菌素同其他藥物聯(lián)合使用。龍升華等[12]將86例按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，分別給予單藥與聯(lián)合用藥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥治療組療效顯著優(yōu)于單藥治療者。

4.毒副反應

4.1 腎毒性 長期使用多黏菌素治療，極易引起急性腎小管壞死等方面的癥狀，造成尿素氮以及肌酐水平上升，導致少尿或者無尿等癥狀的產(chǎn)生。誘發(fā)多黏菌素腎毒性反應的高危因素包括高齡、腎衰、高劑量多黏菌素等。由多黏菌素所造成的腎毒性，在停止給藥之后此癥狀逐漸消除[13]。臨床統(tǒng)計學顯示多黏菌素導致的腎毒性發(fā)病率為0～54%，這個差異是非常大的。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能為：不同研究對象對急性腎損傷的定義存在較大差異性，樣本量大小也存在著一定的差異性。多黏菌素導致的急性腎損傷時間是存在著較大差異的，大部分條件下出現(xiàn)于用藥之后的前2周[14]，兒童患者一般是在用藥之后的第4天出現(xiàn)急性腎損傷[15]。目前，臨床上普遍認為多黏菌素相關(guān)腎毒性的主要機制包括細胞凋亡與壞死等，其他機制如Ca依賴性半胱氨酸蛋白酶對機體產(chǎn)生的刺激作用也會誘發(fā)腎毒性產(chǎn)生。上述變化與其他機制導致的轉(zhuǎn)導通路的細胞凋亡反應，最終誘發(fā)腎毒性的產(chǎn)生。

4.2 神經(jīng)毒性 馬序竹等[16]研究結(jié)果顯示腎衰患者以及麻醉藥物使用等方面的因素可誘發(fā)多黏菌素相關(guān)的神經(jīng)毒性反應。新近研究結(jié)果顯示，多黏菌素神經(jīng)毒性發(fā)生率為0～7%，關(guān)于神經(jīng)毒性個案研究非常少。多黏菌素誘發(fā)的神經(jīng)毒性反應主要表現(xiàn)包括頭腦眩暈、視力障礙、精神錯亂以及感覺異常等方面的臨床癥狀，更甚者會誘發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯反應，最終導致呼吸暫停等。出現(xiàn)上述癥狀的原因可能在于乙酰膽堿的釋放受到抑制[17，18]。

5.研究展望

抗菌藥物在臨床上的廣泛應用會誘發(fā)細菌耐藥反應，在目前尚無新的、有效的抗菌藥物條件下，按照臨床治療效果以及耐藥性精準化選擇抗菌藥顯得十分關(guān)鍵。雖然目前臨床上存在大量的耐多黏菌素菌株產(chǎn)生，而且它的產(chǎn)生可以水平傳播至耐藥基因，這標志著耐多黏菌素的獲取能夠出現(xiàn)于未使用多黏菌素的患者人群當中，然而從臨床角度而言，多黏菌素的耐藥率仍然處于較低水平。自20世紀80年代以來，由于多黏菌素的使用會引起腎毒性與神經(jīng)毒性等嚴重不良反應，且研發(fā)出一系列全新的抗生素，多黏菌素曾一度被臨床棄用。然而，臨床上多重耐藥菌所誘發(fā)的嚴重感染情形十分嚴峻，成為患者死亡的一大原因，將多黏菌素重新啟用已經(jīng)迫在眉睫。目前，臨床醫(yī)學專家普遍建議將多黏菌素聯(lián)合其他藥物治療多重耐藥或者泛耐藥革蘭氏陰性桿菌所導致的感染，其療效已經(jīng)得到證實[19，20]。隨著多黏菌素重新被啟用，其臨床應用范圍將會變得越來越廣泛，應用前景也會變得越來越好。