多黏菌素的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

呂永銘 王淑亮 王弋嘉 張慧娟

多黏菌素是一種高分子多肽抗生素，主要產(chǎn)生于多黏芽孢桿菌。1947年，在多黏芽孢桿菌的二次代謝產(chǎn)物中提取得到多黏菌素B，時(shí)隔2年又從中提取獲得多黏菌素E，上述兩種類型的多黏菌素于1959年開始在臨床上使用。多黏菌素在使用過程中會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的毒副作用，尤其是在20世紀(jì)80年代后某些新的廣譜抗菌藥物的產(chǎn)生，直接使多黏菌素在臨床上幾乎被停止使用[1]。2000年以后，隨著多重耐藥與泛耐藥革蘭氏陰性桿菌的存在，多黏菌素的應(yīng)用機(jī)會(huì)又逐漸變多。20世紀(jì)90年代末期，我國研發(fā)出硫酸多黏菌素，之后該藥物被用作動(dòng)物飼料添加劑，2016年7月原農(nóng)業(yè)部禁止將其用作動(dòng)物飼料添加劑。隨著多黏菌素地廣泛應(yīng)用，臨床上關(guān)于該藥物耐藥性的報(bào)道也逐漸增多，對(duì)此加強(qiáng)多黏菌素的研究已成為臨床研究的迫切需要[2]。本文著重對(duì)多黏菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及臨床應(yīng)用研究情況進(jìn)行綜述，旨在為更好地探討多黏菌素的臨床應(yīng)用價(jià)值提供支撐。

1.多黏菌素的分類與化學(xué)結(jié)構(gòu)

1.1 分類 由于不同菌株會(huì)產(chǎn)生不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，多黏菌素一般包括5種亞型，即：多黏菌素A、B、C、D、E型。其中，只有多黏菌素B、E兩種類型的臨床效果及安全性均較理想，因此其被廣泛地應(yīng)用于臨床之中。

1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu) 多黏菌素主要包括兩個(gè)部分構(gòu)成，即：線性三肽部分連接N-脂肪?；?環(huán)狀七肽兩個(gè)部分，L-Dab側(cè)鏈?zhǔn)蛊湓谏韕H時(shí)帶正電荷。臨床上常用的多黏菌素B、E化學(xué)結(jié)構(gòu)非常接近，二者的唯一差別在6-位氨基酸，多黏菌素B、E分別為苯丙氨酸與亮氨酸[3]。具體結(jié)構(gòu)見下圖1所示。

圖1 多黏菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)示意圖

2.多黏菌素的作用機(jī)制

關(guān)于多黏菌素的作用機(jī)制研究最多的就是它的陽離子及脂肪酸側(cè)鏈與革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞外膜的脂多糖、磷脂之間相結(jié)合，從而對(duì)細(xì)胞外膜產(chǎn)生破壞作用，使得細(xì)胞內(nèi)含物外漏，會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌出現(xiàn)死亡，這個(gè)作用機(jī)制為“自促攝取”機(jī)制。同時(shí)，也可通過囊泡接觸途徑使細(xì)菌發(fā)生膨脹而發(fā)生溶解。此外，還有氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面的學(xué)說[4]。關(guān)于多黏菌素的作用機(jī)制，還有一種說法就是通過抑制革蘭氏陰性菌Ⅱ型NADH-泛醌氧化還原酶，破壞細(xì)菌內(nèi)膜的呼吸鏈，從而對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生滅活作用。同時(shí)，多黏菌素還具備抑制內(nèi)毒素的釋放及其活力等方面的作用，對(duì)炎癥因子的釋放產(chǎn)生抑制作用，從而抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)[5]。然而，近期一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究[6]結(jié)果顯示：多黏菌素B血液灌流聯(lián)合常規(guī)藥物治療方法與對(duì)照組比較，并未有效降低患者28天病死率。

3.多黏菌素在臨床上的應(yīng)用

3.1 多黏菌素B的臨床應(yīng)用 多黏菌素屬于濃度依賴型抗生素，目前權(quán)威建議給藥劑量為1.5～2.5mg/(kg·d)，注意此劑量可根據(jù)患者肌酐清除率予以適當(dāng)調(diào)整。然而，有相當(dāng)一部分?jǐn)?shù)量的藥學(xué)專家按照目前關(guān)于多黏菌素的PK學(xué)認(rèn)為，如果按照說明書建議內(nèi)容，那么多黏菌素血藥濃度一般不會(huì)達(dá)到相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)值。因此，理論上而言，多黏菌素給藥方案需要及時(shí)進(jìn)行調(diào)整[7]。目前，很多臨床醫(yī)師普遍認(rèn)為如果多耐藥革蘭氏陰性細(xì)菌的MIC濃度達(dá)到2mg/L，那么多黏菌素的給藥劑量應(yīng)該隨之而升高至3mg/(kg·d)即可達(dá)到有效的血藥濃度水平，這樣的給藥劑量一般是臨床經(jīng)驗(yàn)，并無非常多的循證醫(yī)學(xué)等相關(guān)證據(jù)[8]。

3.2 多黏菌素的單藥治療 當(dāng)前，多黏菌素治療多耐藥革蘭氏陰性菌感染的臨床效果方面的研究方法主要為回顧性分析，前瞻性研究較少。Lin MF等[9]采用回顧性分析的方法，著重探討了多黏菌素單藥治療32例碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染患者的臨床效果，研究結(jié)果表明：該方法的臨床治愈率為73%，治療結(jié)束時(shí)以及1個(gè)月之內(nèi)的臨床死亡率分別為10%與28%。侯思遠(yuǎn)等[10]通過Meta分析的方法，著重分析了多黏菌素單藥治療多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染，結(jié)果顯示多黏菌素單藥治療療效較為理想。

3.3 多黏菌素聯(lián)合用藥治療 相關(guān)臨床研究證實(shí)：多黏菌素單藥治療多耐革蘭氏陰性桿菌導(dǎo)致的院內(nèi)感染并無法達(dá)到預(yù)期的臨床療效，因此，臨床經(jīng)驗(yàn)比較豐富的臨床醫(yī)師往往會(huì)將多黏菌素與其他藥物進(jìn)行聯(lián)合使用，聯(lián)合用藥方法療效顯著。關(guān)于多黏菌素聯(lián)合用藥治療的研究有：陶守寶[11]通過藥敏試驗(yàn)，結(jié)果顯示：多黏菌素聯(lián)合其他藥物(包括利福平、替加環(huán)素或者多西環(huán)素等)的臨床療效顯著優(yōu)于單藥治療療效，出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能為多黏菌素與上述藥物具有協(xié)同性的關(guān)系，因此臨床上應(yīng)該注意多黏菌素同其他藥物聯(lián)合使用。龍升華等[12]將86例按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，分別給予單藥與聯(lián)合用藥治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥治療組療效顯著優(yōu)于單藥治療者。

4.毒副反應(yīng)

4.1 腎毒性 長期使用多黏菌素治療，極易引起急性腎小管壞死等方面的癥狀，造成尿素氮以及肌酐水平上升，導(dǎo)致少尿或者無尿等癥狀的產(chǎn)生。誘發(fā)多黏菌素腎毒性反應(yīng)的高危因素包括高齡、腎衰、高劑量多黏菌素等。由多黏菌素所造成的腎毒性，在停止給藥之后此癥狀逐漸消除[13]。臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示多黏菌素導(dǎo)致的腎毒性發(fā)病率為0～54%，這個(gè)差異是非常大的。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能為：不同研究對(duì)象對(duì)急性腎損傷的定義存在較大差異性，樣本量大小也存在著一定的差異性。多黏菌素導(dǎo)致的急性腎損傷時(shí)間是存在著較大差異的，大部分條件下出現(xiàn)于用藥之后的前2周[14]，兒童患者一般是在用藥之后的第4天出現(xiàn)急性腎損傷[15]。目前，臨床上普遍認(rèn)為多黏菌素相關(guān)腎毒性的主要機(jī)制包括細(xì)胞凋亡與壞死等，其他機(jī)制如Ca依賴性半胱氨酸蛋白酶對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的刺激作用也會(huì)誘發(fā)腎毒性產(chǎn)生。上述變化與其他機(jī)制導(dǎo)致的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的細(xì)胞凋亡反應(yīng)，最終誘發(fā)腎毒性的產(chǎn)生。

4.2 神經(jīng)毒性 馬序竹等[16]研究結(jié)果顯示腎衰患者以及麻醉藥物使用等方面的因素可誘發(fā)多黏菌素相關(guān)的神經(jīng)毒性反應(yīng)。新近研究結(jié)果顯示，多黏菌素神經(jīng)毒性發(fā)生率為0～7%，關(guān)于神經(jīng)毒性個(gè)案研究非常少。多黏菌素誘發(fā)的神經(jīng)毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)包括頭腦眩暈、視力障礙、精神錯(cuò)亂以及感覺異常等方面的臨床癥狀，更甚者會(huì)誘發(fā)神經(jīng)肌肉阻滯反應(yīng)，最終導(dǎo)致呼吸暫停等。出現(xiàn)上述癥狀的原因可能在于乙酰膽堿的釋放受到抑制[17，18]。

5.研究展望

抗菌藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用會(huì)誘發(fā)細(xì)菌耐藥反應(yīng)，在目前尚無新的、有效的抗菌藥物條件下，按照臨床治療效果以及耐藥性精準(zhǔn)化選擇抗菌藥顯得十分關(guān)鍵。雖然目前臨床上存在大量的耐多黏菌素菌株產(chǎn)生，而且它的產(chǎn)生可以水平傳播至耐藥基因，這標(biāo)志著耐多黏菌素的獲取能夠出現(xiàn)于未使用多黏菌素的患者人群當(dāng)中，然而從臨床角度而言，多黏菌素的耐藥率仍然處于較低水平。自20世紀(jì)80年代以來，由于多黏菌素的使用會(huì)引起腎毒性與神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且研發(fā)出一系列全新的抗生素，多黏菌素曾一度被臨床棄用。然而，臨床上多重耐藥菌所誘發(fā)的嚴(yán)重感染情形十分嚴(yán)峻，成為患者死亡的一大原因，將多黏菌素重新啟用已經(jīng)迫在眉睫。目前，臨床醫(yī)學(xué)專家普遍建議將多黏菌素聯(lián)合其他藥物治療多重耐藥或者泛耐藥革蘭氏陰性桿菌所導(dǎo)致的感染，其療效已經(jīng)得到證實(shí)[19，20]。隨著多黏菌素重新被啟用，其臨床應(yīng)用范圍將會(huì)變得越來越廣泛，應(yīng)用前景也會(huì)變得越來越好。