肝素結(jié)合蛋白的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

牛曉東 呂欣哲 馮忠軍

肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein,HBP)又被稱為CAP37或天青殺素，是中性粒細(xì)胞受到外界刺激釋放產(chǎn)生的功能多樣的顆粒蛋白。因有廣泛抗菌活性、趨化特性、促使血管滲漏，使其成為新興的感染性疾病相關(guān)生物標(biāo)志物。據(jù)有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)HBP在膿毒癥患者的早期診斷和療效監(jiān)測中優(yōu)勢尤為明顯，在尿路感染、細(xì)菌性腦膜炎、肺部感染等其他感染性疾病中也有一定的應(yīng)用價值，但HBP發(fā)揮其功能的分子機(jī)制尚不清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為的HBP受體尚未發(fā)現(xiàn)，體外重組HBP作為治療干預(yù)作用的靶點(diǎn)有待證實(shí)，HBP的研究任重道遠(yuǎn)。本文就HBP的功能特性以及其在臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 概述

1.1 肝素結(jié)合蛋白的發(fā)現(xiàn) Shafer等[1]首次從人多形核粒細(xì)胞噬天青顆粒物中提取一種陽離子抗菌蛋白，因其分相對子量為37 kD所以被稱為CAP37。后來Gabay等[2]從人多形核白細(xì)胞嗜天青顆粒中分離出一種未被鑒定的具有抗菌活性的蛋白質(zhì)，并將其命名為天青殺素。Flodgaard等[3]利用肝素親和層析技術(shù)分離出了對單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞具有趨化性HBP。CAP37和天青殺素的氨基酸序列、核酸序列、cDNAs顯示CAP37、HBP、天青殺素屬于同一種蛋白質(zhì)[4-6]。

1.2 HBP的生物學(xué)特性及定位 HBP是人多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leukocytes,PMN)迅速動員的一種多功能不活躍的絲氨酸蛋白酶同系物，其與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的結(jié)構(gòu)類似，且同源性為45%，與其他顆粒衍生絲氨酸蛋白酶的同源性為30%～70%[6]，由于取代了絲氨酸蛋白酶特有的2個殘基而失去了裂解肽鍵的能力。免疫熒光顯微鏡顯示HBP的定位接近質(zhì)膜，深入分析分離空泡化后的中性粒細(xì)胞后核上清液進(jìn)一步說明HBP儲存在噬天青顆粒和分泌囊泡中，但也有一小部分可以在質(zhì)膜中檢測到，其中74%在噬天青顆粒中，18%在分泌囊泡中，8%存在于質(zhì)膜上。并指出中性粒細(xì)胞成熟后更易于HBP的合成和動員[7]。

1.3 HBP的功能

1.3.1 抗菌活性及對血管通透性的影響：HBP作為一種陽離子抗菌蛋白有廣泛的抗菌活性，主要對抗革蘭陰性菌，并且強(qiáng)烈依賴于離子強(qiáng)度和pH值。HBP三維結(jié)構(gòu)顯示HBP蛋白結(jié)構(gòu)中1個由16個堿性氨基酸殘基組成的高陽離子區(qū)域位于分子的一側(cè)，使其具有很強(qiáng)的極性，McCabe等[8]的實(shí)驗(yàn)則表明這個高陽離子區(qū)域有助于HBP的肝素結(jié)合和抗菌活性。此外，HBP在體外可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞單層Ca2+依賴的細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞間隙的形成，并促進(jìn)體內(nèi)微血管中大分子物質(zhì)的外流，總的作用是導(dǎo)致血管滲漏和水腫的形成。他們還發(fā)現(xiàn)鏈球菌表面釋放的M蛋白和纖維蛋白原形成的復(fù)合物通過與β2整合素結(jié)合可以促使中性粒細(xì)胞釋放HBP[9,10]。

1.3.2 趨化特性：HBP作為一種趨化分子釋放入血后對免疫細(xì)胞和免疫分子有很強(qiáng)的影響，HBP可以作為單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化因子和活化劑，促進(jìn)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附并刺激炎性單核細(xì)胞的外滲。在細(xì)胞因子的產(chǎn)生和修飾中同樣起到了非常重要的作用，比如，在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)存在的情況下，HBP可以增強(qiáng)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素(interleukin-6,IL-6)的釋放[11]。Heinzelmann等[12]也做過類似的實(shí)驗(yàn)，單純的HBP刺激單核細(xì)胞可以誘導(dǎo)IL-8、巨噬細(xì)胞抑制蛋白Macrophage (inhibitor protein-1α,MIP-1α)和TNF-α的產(chǎn)生，當(dāng)用HBP+LPS刺激單核細(xì)胞后，HBP可以增加LPS誘導(dǎo)的IL-8、MIP-1α、TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生，但是HBP并沒有增加LPS誘導(dǎo)的IL-10、單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1和IL-12的釋放，從而可以得出結(jié)論，HBP不是LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞活化的一般增強(qiáng)劑，而是一種靶向產(chǎn)生不同介導(dǎo)因子的分子，包括促炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β，而不是抗炎性因子IL-10和IL-12。

2 HBP在臨床中的應(yīng)用

HBP問世以來就受到了專家學(xué)者的廣泛研究，特別是其在臨床中的應(yīng)用價值，時至今日HBP在感染性疾病中的應(yīng)用研究最多也應(yīng)用最廣，比如在膿毒癥、細(xì)菌性性腦膜炎、尿路感染、肺部感染等的應(yīng)用，同時也發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷性疾病、阿爾茨海默癥、動脈粥樣硬化、角膜愈合等HBP同樣顯示了其獨(dú)特的預(yù)測價值和超強(qiáng)的調(diào)節(jié)功能。由于HBP主要是由PMN受到外界刺激所產(chǎn)生釋放，所以健康人血液中HBP的含量很低，一般<10 ng/ml，當(dāng)有感染發(fā)生時，血中HBP的水平會升高，一般感染時HBP能達(dá)20～30 ng/ml[13]，ICU中嚴(yán)重感染者可達(dá)100 ng/ml，甚至>1 000 ng/ml，此時患者可能面臨隨時死亡的危險。因此HBP的連續(xù)監(jiān)測對臨床感染患者來說意義重大，特別是有嚴(yán)重感染的患者。

2.1 預(yù)測早期膿毒癥及器官功能障礙的發(fā)生 膿毒癥作為感染性疾病最主要的死因，早期診斷以及抗生素的及時應(yīng)用是治療的關(guān)鍵，目前膿毒癥的診斷主要依靠白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體溫、心率、呼吸頻率、血壓等全身癥狀，然而這種診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性；細(xì)菌培養(yǎng)這個“金標(biāo)準(zhǔn)”的試驗(yàn)結(jié)果相對遲緩；但而像降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、IL-6、趨化因子等雖然有一定的靈敏度和特異性，卻是評估預(yù)后較好的指標(biāo)，因此急需一種既可靠又能在膿毒癥早期出現(xiàn)血清學(xué)生物標(biāo)志物。中性粒細(xì)胞是最先遷移到炎性部位的炎性細(xì)胞，在膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，而HBP是中性粒細(xì)胞受到外界刺激釋放的顆粒蛋白，這也為HBP在膿毒癥中的應(yīng)用找到了依據(jù)。2015年第六版《中華內(nèi)科學(xué)》公布的“中國膿毒癥/膿毒癥休克治療指南”已經(jīng)把HBP列入其中，并指出HBP是膿毒癥早期診斷的性能最優(yōu)指標(biāo)[14]。Linder等[15]在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)截斷值為15 mg/ml 時，HBP是預(yù)測嚴(yán)重膿毒癥較好的指標(biāo)。在另一個研究中他們收集759例疑似感染患者的血漿標(biāo)本，檢測其在12～24 h后HBP、PCT、CRP、乳酸和白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，在診斷為感染的674例患者中有487例登記時沒有器官功能障礙綜合征，在這487例患者中有141例在72 h內(nèi)發(fā)展為器官功能障礙綜合征，其中78%的患者在發(fā)生器官功能障礙綜合征之前血漿HBP水平升高(>30 ng/ml)，與其他生物標(biāo)志物相比HBP是預(yù)測嚴(yán)重感染致器官功能障礙綜合征進(jìn)展的最好標(biāo)志物[16]。另外，研究表明病原菌是膿毒癥的主要致病因素，特別是革蘭陰性菌，而HBP的抗菌活性主要針對革蘭陰性菌[2]，可以大膽猜想：膿毒癥患者HBP的釋放或許是為了對抗病原菌。

2.2 作為尿路感染的潛在標(biāo)志物 尿路感染在住院患者中占有一定的比例，但尿路感染診斷的難度卻不小，以往的診斷主要依靠臨床癥狀結(jié)合快速試紙條、亞硝酸鹽、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果，然而已經(jīng)證明，與尿培養(yǎng)這個“金標(biāo)準(zhǔn)”相比，仍然有一定的診斷錯誤率。HBP作為一種新興的診斷及預(yù)測不同細(xì)菌感染的的標(biāo)志物對成人尿路感染的預(yù)測價值如何呢？有學(xué)者進(jìn)行了尿HBP、IL-6、白細(xì)胞、亞硝酸鹽比較的試驗(yàn)，結(jié)果表明尿HBP作為診斷尿路感染的敏感度和特異度分別為89.2%和89.8%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為90.2%和88.8%，與其他標(biāo)志物相比是診斷尿路感染最好的標(biāo)志物，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)下面積為0.94。而且HBP在鑒別膀胱炎和腎盂腎炎方面有明顯的優(yōu)勢[17]。Kjolvmark等[18]對兒童尿路感染HBP水平也做過研究，結(jié)果顯示當(dāng)尿HBP的截斷值為32 ng/ml時，檢測兒童尿路感染的敏感性和特異性分別為93.3%和90.3%，ROC曲線顯示尿HBP比尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)和IL-6有更好的特異性，比尿亞硝酸鹽結(jié)果有更高的敏感性。此外，研究還表明，所有臨床相關(guān)細(xì)菌顯著生長的患者其尿HBP水平都會升高[19]。

2.3 阿爾茨海默病(alzheimer disease,AD)患者神經(jīng)元中HBP上調(diào) 炎癥是AD的一個明確因素，因此識別確定導(dǎo)致神經(jīng)炎癥的分子并設(shè)計(jì)治療防止免疫介導(dǎo)的神經(jīng)毒性顯得至關(guān)重要。除了具有抗菌活性外，HBP對小膠質(zhì)細(xì)胞也具有趨化作用[19]，因此有研究者推測HBP介導(dǎo)與AD相關(guān)的神經(jīng)炎癥，并對此進(jìn)行了試驗(yàn)以確定AD患者腦內(nèi)HBP的來源，免疫組織化學(xué)技術(shù)顯示HBP存在于AD患者顳葉和頂葉皮質(zhì)神經(jīng)元以及CA3和CA4海馬神經(jīng)元中，定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)和western blotting也顯示AD患者顳葉中HBP轉(zhuǎn)錄和蛋白含量增加，而這一區(qū)域正是受到AD高度影響的腦區(qū)，qRT-PCR同樣證實(shí)了HBP在神經(jīng)元中的表達(dá)，這些發(fā)現(xiàn)支持他們提出的神經(jīng)元中HBP可以調(diào)節(jié)AD的神經(jīng)炎性反應(yīng)這一假設(shè)。值得關(guān)注的是在AD沒有明顯臨床癥狀時HBP表達(dá)已經(jīng)開始增加，HBP是否可以作為早期AD的生物標(biāo)志物還有待進(jìn)一步研究證明[20]。

2.4 HBP對平滑肌細(xì)胞功能的調(diào)控 動脈粥樣硬化病變的主要細(xì)胞成分包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，這些細(xì)胞間的相互作用促成了動脈粥樣硬化病灶的形成[21]。由于HBP是一種有效的內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活劑，而這兩種細(xì)胞正是參與動脈粥樣硬化的重要細(xì)胞，因此有理由相信HBP與動脈粥樣硬化有一定的聯(lián)系。Lee等[22]在2002年就發(fā)現(xiàn)HBP存在于動脈粥樣硬化病灶中。Gonzalez等[23]也對此展開了試驗(yàn)，探討HBP是否對參與動脈粥樣硬化的另一種重要細(xì)胞-平滑肌細(xì)胞有功能影響。對動脈粥樣硬化病變部位染色以顯示HBP和平滑肌細(xì)胞α肌動蛋白的存在，并測定粘附分子ICAM-1和VCAM-1，免疫組化結(jié)果顯示HBP存在于動脈粥樣硬化病灶的平滑肌細(xì)胞亞群中，但在正常的血管中不存在。采用流式細(xì)胞術(shù)雙標(biāo)記法對增殖標(biāo)記物Ki-67和HBP進(jìn)行標(biāo)記，顯示HBP主要表達(dá)于增殖的平滑肌細(xì)胞中，因此可以證明HBP在體外支持平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，此外與未處理的細(xì)胞相比，HBP處理過的平滑肌細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)水平更高，不過令人不解的是，雖然VCAM-1被認(rèn)為是促進(jìn)單核細(xì)胞粘附的關(guān)鍵分子之一，HBP可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞上的VCAM-1，但是此次試驗(yàn)并未發(fā)平滑肌上VCAM-1表達(dá)增加。鑒于HBP具有促進(jìn)單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移，單核細(xì)胞粘附內(nèi)皮，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的粘附分子，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖能力，以及HBP在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的定位，可以推測其在動脈粥樣硬化中發(fā)揮了重要作用。目前HBP作為炎性介質(zhì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及粘附細(xì)胞的遷移增殖的信號機(jī)制尚不清楚，或許HBP受體的發(fā)現(xiàn)才能揭開謎團(tuán)，并且理解了這種分子機(jī)制及其受體的調(diào)節(jié)有可能為新療法的發(fā)展提供有價值的參考。

2.5 急性細(xì)菌性腦膜炎的診斷標(biāo)志物 急性細(xì)菌性腦膜炎(acute bacterial meningitis,ABM)是一種可危及生命或?qū)е律窠?jīng)系統(tǒng)后遺癥的感染性疾病，目前對于ABM的診斷仍然是一個不小的挑戰(zhàn)，因?yàn)锳BM與病毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在臨床表現(xiàn)上常常難以區(qū)分[24]，因此會導(dǎo)致在細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果出來前對患者使用廣譜抗生素，廣譜抗生素的使用又反過來影響腦脊液革蘭染色、血培養(yǎng)以及腦脊液培養(yǎng)的結(jié)果。而像腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)和乳酸、蛋白質(zhì)、葡糖糖水平等也缺乏一定的鑒別力[25]。HBP是已經(jīng)被證明的有抗菌活性的蛋白質(zhì)，這一根據(jù)使得HBP成為鑒別中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌感染的候選標(biāo)志物。Linder等[26]研究了疑似腦膜炎患者的腦脊液HBP、乳酸、蛋白質(zhì)、葡萄糖、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞水平，結(jié)果表明，被診斷為急性細(xì)菌性腦膜炎患者的HBP水平(平均376 ng/ml)顯著高于病毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者(平均4.7 ng/ml)、神經(jīng)性疏螺旋體病(平均3.6 ng/ml)和腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的對照組(平均3.5 ng/ml)。當(dāng)HBP截斷值為20 ng/ml 時，診斷ABM的敏感性和特異性分別達(dá)到了100%和99.2%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為96.2%和100%，由此得出腦脊液HBP不單單可以作為診斷ABM的標(biāo)志物，而且為區(qū)分ABM和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染開辟了新思路。

2.6 休克和感染性休克患者血漿HBP水平變化 休克的發(fā)生是各種致炎因子以及抗炎因子作用于血管、細(xì)胞導(dǎo)致的微循環(huán)障礙，其中血管的收縮與擴(kuò)張引起血容量的改變是休克發(fā)生的主要機(jī)制。研究已經(jīng)證實(shí)HBP可作用于內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性的改變[10]，這就為HBP在休克患者中的應(yīng)用提供了思路。有學(xué)者對感染性和非感染性休克患者血漿HBP水平進(jìn)行了檢測分析，并用局部感染但無休克癥狀的患者作為感染對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康對照組與局部感染患者血漿HBP水平并沒有差異，而感染性休克和非感染性休克患者HBP水平顯著高于對照組，但兩者之間HBP水平也沒有差異，因此可以說明休克患者血漿HBP水平確有升高[27]。另外Linder等[28]也發(fā)現(xiàn)重癥膿毒癥或感染性休克患者血漿HBP水平顯著高于ICU中的非感染性疾病患者，并且HBP水平有疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，入院時HBP的升高與死亡風(fēng)險增加有關(guān)，HBP水平的不斷升高也是疾病預(yù)后惡化的跡象，因此不斷監(jiān)測ICU中嚴(yán)重感染患者血漿的HBP水平對疾病的治療和判斷預(yù)后有重大意義。

2.7 HBP與甲型H1N1流感的相關(guān)性 Kaukonen等[29]對ICU中的甲型H1N1患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用PCR方法確診的甲型H1N1流感患者的血漿HBP水平與正常血漿相比有明顯的升高，并猜測HBP的增加與與呼吸功能障礙有關(guān)。 而ICU中的甲型H1N1流感患者常伴有肺炎、嚴(yán)重低氧性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的發(fā)生，肺泡通透性增加導(dǎo)致肺泡內(nèi)液體的積聚是ARDS發(fā)生發(fā)展的重要因素，HBP是感染時血管內(nèi)皮細(xì)胞滲漏的誘導(dǎo)因子，因此有學(xué)者研究了ARDS患者血漿HBP水平，結(jié)果表明在ICU入院時血漿高濃度的HBP水平與ARDS患者呼吸和循環(huán)衰竭有關(guān)，并且與30 d死亡率相關(guān)[30]。

2.8 作為囊性纖維化的潛在標(biāo)志物 囊性纖維化與細(xì)菌的肺部感染和中性粒細(xì)胞為主的氣道炎癥有關(guān)，Hovold等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)評價中性粒細(xì)胞來源的HBP作為氣道炎癥和細(xì)菌負(fù)荷的潛在痰液標(biāo)志物的研究，將痰液HBP、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和總細(xì)菌負(fù)荷與肺功能參數(shù)和氣道癥狀進(jìn)行比較，結(jié)果顯示與正常的肺功能相比，HBP和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶與FEV1%的下降有關(guān)，而細(xì)菌負(fù)荷與此無關(guān)，并且當(dāng)FEV1下降10%時ROC曲線下面積HBP為0.80、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶為0.78、細(xì)菌負(fù)荷為0.50，因此痰液HBP有希望成為囊性纖維化患兒氣道炎癥和肺功能的標(biāo)志物，成為臨床實(shí)踐中一種簡單互補(bǔ)的工具。

2.9 在其他疾病中的應(yīng)用 隨著研究的進(jìn)展，HBP發(fā)揮其功能價值的方面也日益廣泛。Nunes等[32,33]利用聚類分析、基因本體論分析、富集分析等方法建立并分析了來源于HBPs mRNA推測性表達(dá)的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，以此研究HBP網(wǎng)絡(luò)在正常胰腺和胰腺消化系統(tǒng)疾病中的作用，結(jié)果顯示胰腺細(xì)胞外推測性HBP比非肝素結(jié)合蛋白物有更好的相關(guān)性，正常胰腺(0.273)、急性胰腺炎(0.457)、慢性胰腺炎(0.329)、胰腺癌(0.269)的聚類系數(shù)較高。Griffith等[34]發(fā)現(xiàn)HBP是角膜上皮細(xì)胞遷移的重要調(diào)節(jié)因子，并通過PKCδ介導(dǎo)其作用。之后又利用動物模型發(fā)現(xiàn)HBP可以促進(jìn)小鼠角膜傷口的愈合[35]。Dhaifalah等[36]在研究孕早期孕婦血清中HBP水平與自發(fā)性早產(chǎn)、早產(chǎn)兒胎膜破裂、醫(yī)源性早產(chǎn)的可能相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)與正常對照相比孕早期母體血清中低水平的HBP與早產(chǎn)兒胎膜破裂具有相關(guān)性。另外Tverring等[37,38]發(fā)現(xiàn)HBP能提高膿毒癥相關(guān)的急性腎損傷的預(yù)測。

2.10 HBP與其他炎性指標(biāo)的比較 HBP的發(fā)現(xiàn)打開了感染性疾病預(yù)測的另一扇門，許多研究都已證實(shí)HBP作為新興的感染性疾病標(biāo)志物在感染的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)測上與傳統(tǒng)的、公認(rèn)的炎性指標(biāo)(如CRP、降鈣素原、白細(xì)胞介素類、乳酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等)相比豪不遜色，因其產(chǎn)生早，特異性好等特點(diǎn)又展現(xiàn)了與其他炎性指標(biāo)相比具有的獨(dú)特優(yōu)越性，也是區(qū)分細(xì)菌感染和病毒感染較好的指標(biāo)[39,40]。CRP是機(jī)體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時肝細(xì)胞合成的急性相蛋白，但是CRP值的升高滯后于炎癥活動變化12 h左右，而且對感染的診斷缺乏特異性，除感染之外，心血管疾病、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤、結(jié)締組織病等都會引起CRP值的升高。降鈣素原(PCT)反映全身炎性反應(yīng)的活躍程度，當(dāng)嚴(yán)重細(xì)菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒癥和多臟器功能衰竭時它在血漿中的水平升高，而局部有限的細(xì)菌感染、輕微的感染和慢性炎癥不會導(dǎo)致其升高，因此PCT不適用于局部感染的診斷。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、乳酸等指標(biāo)在非感染因素條件下也會升高，對感染診斷的準(zhǔn)確性不高[41-43]。因此隨著研究的深入，HBP進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室并應(yīng)用于臨床勢在必行。

隨著研究的進(jìn)展，HBP在感染性疾病中應(yīng)用的重要性日益增加，特別是在膿毒癥患者的早期診斷和療效監(jiān)測中優(yōu)勢尤為明顯，然而HBP的功能不止于此，在宿主免疫防御和免疫調(diào)節(jié)中HBP也顯現(xiàn)出了其獨(dú)特的功能。組織損傷或感染后，HBP在PMN外滲級聯(lián)過程中通過細(xì)胞活化從PMN顆粒中釋放出來，一旦釋放，不僅發(fā)揮直接的抗菌作用還會激活A(yù)PC，特別是HBP有助于單核細(xì)胞的募集和活化，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放以及吞噬功能的增強(qiáng)，因此有學(xué)者甚至用免疫系統(tǒng)的“警報素”來形容HBP[44]。但HBP發(fā)揮其功能的分子機(jī)制尚不清楚，學(xué)者普遍認(rèn)為的HBP受體尚未發(fā)現(xiàn)，體外重組HBP作為治療干預(yù)作用的靶點(diǎn)有待證實(shí)，HBP的臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究。