SLCO1B1基因多態(tài)性與2型糖尿病患者血脂關(guān)系的研究進(jìn)展

姚怡，黃朝東，何毅懷，肖雪遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科、感染科，貴州 遵義 563000

SLCO1B1基因編碼有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1 (Organic anion transporting polypeptides 1B1，OATP1B1)，在肝臟中表達(dá)，介導(dǎo)多種內(nèi)源性及外源性物質(zhì)在肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)。近年來大量研究顯示，SLCO1B1基因多態(tài)性與2性糖尿病患者血脂異常水平有關(guān)，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本文就SLCO1B1基因多態(tài)性同2性糖尿病患者血脂異常水平關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 SLCO1B1基因結(jié)構(gòu)和功能概述

OATP1B1 是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptides，OATP)家族中特異性分布于肝細(xì)胞基底膜外側(cè)的其中一種，介導(dǎo)各種內(nèi)源性及外源性物質(zhì)的鈉和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)由血液至肝細(xì)胞內(nèi)的依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)[1-2]。人類的OATP1B1 蛋白由12 個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的643~722 個(gè)氨基酸殘基組成，具有6 個(gè)細(xì)胞外環(huán)和5 個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)[3]。OATP1B1是重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物具有廣泛性，可介導(dǎo)各種內(nèi)源性物質(zhì)(例如膽鹽，膽紅素，激素及其結(jié)合物)和外源性物質(zhì)(例如多種他汀類降脂藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥、抗菌藥物及抗腫瘤藥物等)的轉(zhuǎn)運(yùn)[4-5]。其中，OATP1B1 蛋白由SLCO1B1基因編碼。SLCO1B1基因?qū)儆谌苜|(zhì)載體(solute carrie)家族，位于12號染色體(12p12)的短臂上，跨越14個(gè)外顯子。SLCO1B1基因的開放閱讀框(open reading frame，ORF)由2 073 個(gè)堿基對組成，編碼691 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)[6-7]。SLCO1B1基因存在廣泛的遺傳多態(tài)性，521T>C (rs4149056)和388A>G (rs2306283)是常見的兩種核苷酸多態(tài)，兩者存在連鎖關(guān)系，在人體中表達(dá)為九種基因型及六種基因表型[8]。同時(shí)，SLCO1B1基因具有種族差異性[9]，在不同種族的人群中表現(xiàn)不同的基因突變類型[10]。

其中，他汀類降脂藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶(3-hydrox-3-methylglutarylcoenzymeA，HMG-CoA)還原酶抑制藥，在藥物使用過程中因?yàn)閭€(gè)體和種族差異，會引起嚴(yán)重的毒副作用，如肝毒性、肌毒性等，其中橫紋肌溶解是最常見的不良反應(yīng)。由于他汀類藥物在肝臟中由OATP1B1蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，其不良反應(yīng)的發(fā)生也被證實(shí)與SLCO1B1 基因多態(tài)性有關(guān)[11]。在一項(xiàng)針對辛伐他汀肌毒性大規(guī)模樣本的研究[12]中發(fā)現(xiàn)，521T>C(rs4149056)位點(diǎn)是辛伐他汀肌毒性的易感位點(diǎn)，超過60%的用藥過程中橫紋肌溶解癥的發(fā)生與其中的C等位基因相關(guān)。攜帶C等位基因的個(gè)體長期服用高劑量(≥40 mg/d)辛伐他汀，發(fā)生橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)此，美國FDA在使用辛伐他汀藥物過程中提出了劑量調(diào)整建議[13]，建議對于需要長期服用辛伐他汀的攜帶C等位基因的患者應(yīng)降低藥物劑量或與其他他汀藥物交替使用，并定期需要監(jiān)測肌酸激酶水平，以確保用藥安全，避免橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的發(fā)生。

2 SLCO1B1基因多態(tài)性與血脂的關(guān)系

目前已有研究證實(shí)，SLCO1B1 基因編碼的OATP1B1 蛋白參與他汀類降脂藥物的在肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝[14]，突變的SLCO1B1基因可增加他汀類藥物用藥過程中橫紋肌溶解癥或肌病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[15]。通過對SLCO1B1 基因在他汀類藥物代謝過程的研究，SLCO1B1基因多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)同血脂水平異常有關(guān)，主要表現(xiàn)為不同種族之間血脂水平差異的不同[16]。其中，唐斌等[17]、李歆等[18]研究發(fā)現(xiàn)，中國南方地區(qū)漢族人群高脂血癥的SLCO1B1基因388G>A 和521T>C 突變比較常見，其突變率與白人和黑人頻率有顯著差異。郝芳芳等[19]針對中國云南地區(qū)白族人群的研究發(fā)現(xiàn)，其SLCO1B1基因多態(tài)性同血脂異常可能無關(guān)。而一項(xiàng)針對3 409名白種人群的研究中發(fā)現(xiàn)，在521T>C這一位點(diǎn)上，攜帶C等位基因的人群血脂中的低密度脂蛋白膽固醇水平(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)高于攜帶其他等位基因的人群[20]。另一項(xiàng)針對中東人群的研究發(fā)現(xiàn)，同白種人和非洲人相比，在中東人群的SLCO1B1基因521T>C 位點(diǎn)上，具有C 等位基因的患者更易發(fā)生血脂水平異常升高[16]。而一項(xiàng)針對希臘人群的研究中發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因多態(tài)性同血脂異常水平并無明顯差異[21]。以上研究證實(shí)，SLCO1B1基因多態(tài)性與血脂的關(guān)系在不同種族人群中表現(xiàn)不同，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 SLCO1B1基因多態(tài)性與2型糖尿病關(guān)系

目前SLCO1B1基因多態(tài)性同血脂水平的相關(guān)性已相對肯定，主要表現(xiàn)為不同種族血脂異常人群在兩個(gè)不同基因位點(diǎn)上突變率的差異性。在2型糖尿病人群中血脂異?；疾÷食^50%[22]，異常的血糖和血脂水平會影響2 型糖尿病疾病的進(jìn)程和并發(fā)癥的發(fā)生。目前SLCO1B1基因多態(tài)性在T2DM 中的研究進(jìn)展主要集中在研究SLCO1B1基因多態(tài)性對降糖藥物(如瑞格列奈、那格列奈等)的藥代動力學(xué)，從而在不同人群中體現(xiàn)不同的降糖效果[23]。NIEMI 等[24]的研究顯示，SLCO1B1 多態(tài)性主要決定了瑞格列奈藥代動力學(xué)中個(gè)體間的差異，該項(xiàng)研究指出SLCO1B1 388A>G基因型與瑞格列奈對調(diào)節(jié)血糖作用的增強(qiáng)顯著相關(guān)，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。KALLIOKOSKI等[25]研究發(fā)現(xiàn)在白種人群體中，SLCO1B1基因型為GG和TT的單倍體患者在用藥后血漿瑞格列奈的濃度較低，其原因可能是OATP1B1蛋白在肝臟內(nèi)在轉(zhuǎn)運(yùn)瑞格列奈過程中肝細(xì)胞吸收增強(qiáng)。同時(shí)，KALLIOKOSKI等[26]也指出，與瑞格列奈相比，那格列奈的藥代動力學(xué)不受SLCO1B1基因521T>C位點(diǎn)多態(tài)性的影響。HE等[27]研究發(fā)現(xiàn)，22名健康的中國年輕男性在單次口服2 mg瑞格列奈后，在SLCO1B1基因388A>G 位點(diǎn)上含有A 等位基因的受試者的藥代動力學(xué)高于不含有A 等位基因的受試者，這一發(fā)現(xiàn)可能是由于OATP1B1蛋白的功能變化隨SLCO1B1基因型和瑞格列奈劑量的不同而不同。此外，胃排空和腸道吸收都有可能會影響瑞格列奈的藥代動力學(xué)。以上研究證實(shí)，SLCO1B1基因多態(tài)性可能會通過影響OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，從而影響作為OATP1B1 底物的降糖藥物的肝吸收和血漿濃度，進(jìn)一步影響2型糖尿病患者血糖水平，最終影響2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。因此，在2型糖尿病患者中，可通過檢測SLCO1B1基因多態(tài)性來制定個(gè)性化臨床降糖藥物使用方案，進(jìn)一步控制2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4 SLCO1B1基因多態(tài)性與2型糖尿病患者血脂關(guān)系

2型糖尿病是一種多病因引起的以慢性高血糖為特點(diǎn)的代謝性疾病，發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗或胰島素分泌缺陷，而胰島素抵抗同脂代謝紊亂的關(guān)系非常密切，胰島素抵抗和脂代謝紊亂可以同時(shí)促進(jìn)2 型糖尿病以及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[28]。血脂異常對2型糖尿病的發(fā)生具有促進(jìn)作用，其機(jī)制為血脂異常所形成的脂毒性可能在胰島素抵抗的產(chǎn)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，前者可干擾胰島素在外周靶組織(如肝臟)的利用，從而對肝臟合成脂類物質(zhì)產(chǎn)生影響，即胰島素抵抗加重脂代謝紊亂的發(fā)生，而血脂升高會導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生，二者相互促進(jìn)，互為因果，最終形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致糖尿病病情加重[29]。2010—2012 年中國國家營養(yǎng)與健康調(diào)查(CNNHS)進(jìn)行的一項(xiàng)全國性的橫斷面研究顯示，在69 974 名年齡≥45 歲的參與者中，糖耐量正常人群、糖尿病前期和2型糖尿病參與者的血脂異常患病率分別為39.9%、46.8%和59.3%，其中，女性的血脂異常患病率低于男性，肥胖、腹部肥胖和高血壓與血脂異常均有關(guān)[30]。2型糖尿病患者常表現(xiàn)為脂質(zhì)和脂蛋白異常，如升高的甘油三酯(triglycerides，TG)和富含TG的脂蛋白，例如乳糜微粒和極低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein，VLDL)，高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)以及低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholestero，LDL-C)通常也升高[31-32]。此外，由于2型糖尿病患者脂肪組織中的胰島素抵抗未能抑制脂肪分解，也會導(dǎo)致血脂異常[33]。顧洪媛等[34]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者伴有一定程度的血脂紊亂。同時(shí)，2型糖尿病患者血脂異常是疾病進(jìn)展過程中心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD 是影響2 型糖尿病患者生命及生活質(zhì)量的最重要并發(fā)癥[35]。

WAN 等[36]研究了中國2型糖尿病患者控制血糖、血壓和LDL-C水平對預(yù)防CVD發(fā)生的重要性。該研究調(diào)查144 271 例中國地區(qū)2 型糖尿病患者后結(jié)果顯示，在血糖、血壓和LDL-C這三項(xiàng)指標(biāo)中達(dá)標(biāo)越多，患者CVD、腦卒中及心力衰竭的發(fā)生率越低。而其中，僅LDL-C 水平達(dá)標(biāo)可使CVD 危險(xiǎn)降低42%，僅血壓達(dá)標(biāo)可使CVD 危險(xiǎn)降低18%、而僅血糖達(dá)標(biāo)可使CVD 危險(xiǎn)降低13%。而三項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)達(dá)標(biāo)，2 型糖尿病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)將降低55%。該研究顯示，為了最大程度地降低T2DM患者CVD的風(fēng)險(xiǎn)，治療的最終目標(biāo)應(yīng)該是實(shí)現(xiàn)對血糖、血壓和LDL-C的全面控制。如果不可能同時(shí)實(shí)現(xiàn)所有三個(gè)目標(biāo)，則應(yīng)優(yōu)先控制LDL-C水平，從而最大程度地降低CVD 風(fēng)險(xiǎn)，提高2 型糖尿病患者生存質(zhì)量。2017 年美國糖尿病協(xié)會發(fā)布的糖尿病治療標(biāo)準(zhǔn)[37]也表明，在2 型糖尿病患者中，發(fā)生CVD 的危險(xiǎn)性與患者血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、TG、LDL-C 水平呈正相關(guān)，而與HDL-C 水平呈負(fù)相關(guān)。以上研究均顯示2型糖尿病患者在治療過程中血脂控制的重要性，通過控制患者血脂水平，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生，可進(jìn)一步提高2 型糖尿病患者的生存及生活質(zhì)量，降低2型糖尿病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

因此，他汀類調(diào)脂藥物作為糖尿病治療過程中的基礎(chǔ)調(diào)脂藥物，在各國糖尿病防治指南中均推薦使用，以減緩糖尿病進(jìn)程及減少并發(fā)癥發(fā)生[38]。FUNG等[39]在一項(xiàng)為期五年的隊(duì)列研究中顯示，他汀類降脂藥物能降低中國糖尿病患者CVD 風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率。該項(xiàng)研究入選10 104例既往未使用他汀類藥物，LDL-C>2.6 mmol/L且無并發(fā)癥的糖尿病患者，進(jìn)行前瞻性配對并對他們隨訪五年后發(fā)現(xiàn)，與未使用他汀類藥物的患者相比，使用他汀類藥物的2型糖尿病患者LDL-C水平平均降低了1.21 mmol/L。同時(shí)，在使用他汀類藥物的2型糖尿病患者中，如果LDL-C<2.6 mmol/L，則CVD危險(xiǎn)降低50.9%，全因死亡危險(xiǎn)降低51.3%。該研究結(jié)果提示，他汀類藥物的使用與中國糖尿病患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率顯著降低有關(guān)，如果LDL-C的目標(biāo)低于2.6 mmol/L，則風(fēng)險(xiǎn)降低最為顯著。該項(xiàng)研究對于2型糖尿病患者治療過程中使用他汀類藥物的重要性具有極大的參考作用。

而由于他汀類藥物在肝臟中由OATP1B1 蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，基于編碼OATP1B1 蛋白的SLCO1B1基因在不同種族人群中表達(dá)的特異性，不同2 型糖尿病人群在使用他汀類藥物時(shí)產(chǎn)生副作用的耐受劑量也不同。中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會在2017 年修訂了2011年版中國2 型糖尿病合并血脂異常防治專家共識[40]，推薦患者在治療起始時(shí)可應(yīng)用低、中等強(qiáng)度他汀類藥物方案，在用藥過程中根據(jù)個(gè)體療效和耐受，適當(dāng)調(diào)整劑量。而2018 年美國心臟病學(xué)術(shù)年會公布了新版血液膽固醇指南[41]，該指南推薦糖尿病患者在應(yīng)用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)從中等強(qiáng)度開始，而患者已出現(xiàn)CVD時(shí)，則直接應(yīng)用高強(qiáng)度他汀類藥物。中國和美國指南均肯定了糖尿病治療過程中他汀類藥物的基石作用，但對他汀類藥物使用強(qiáng)度的推薦存在差異，美國指南推薦糖尿病患者使用他汀類藥物的強(qiáng)度要高于中國指南，其中種族差異是最主要原因。LAU等[42]調(diào)查顯示，由于種族差異，推薦亞洲人群從低劑量(每天5~10 mg)使用他汀類藥物，從而達(dá)到藥物的多效性和器官保護(hù)作用。同時(shí)，亞洲人群對于大劑量高強(qiáng)度他汀類藥物治療的耐受性和安全性較差，發(fā)生橫紋肌溶解等藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯高于歐美國家患者。

同時(shí)，楊澤敏等[43]在一項(xiàng)針對100例2型糖尿病人群的研究中發(fā)現(xiàn)，降血糖藥物磷酸西格列汀同阿托伐他汀聯(lián)合使用治療2型糖尿病時(shí)，能夠有效降低患者的空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、TG、TC、LDL-C 水平。因此，SLCO1B1 基因多態(tài)性與2 型糖尿病患者血脂的關(guān)系主要體現(xiàn)在T2DM 患者對調(diào)脂藥物劑量的耐受上。在臨床應(yīng)用中，可通過檢測SLCO1B1基因型決定他汀類藥物在T2DM患者中的使用劑量，根據(jù)患者的基因型調(diào)整用藥劑量，避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，最大程度的保證用藥過程的有效性及安全性。

5 小結(jié)

SLCO1B1基因通過影響調(diào)脂藥物在肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)及控制血糖藥物在肝臟中的藥代動力學(xué)而影響以上兩種藥物在不同種族人群中的濃度及耐受，從而影響藥物使用后的不良反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)，SLCO1B1基因多態(tài)性證實(shí)與不同種族人群血脂異常水平有關(guān)，而2型糖尿病患者血脂異常水平影響2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。因此，在2 型糖尿病患者中檢測SLCO1B1基因型對于2型糖尿病患者使用降糖藥物和調(diào)脂藥物的個(gè)體化方案制定是很有必要的，通過對患者基因型的分析，在治療過程中制定具體用藥方案，確定他汀類藥物及降血糖藥物的劑量，以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，確保治療有效。同時(shí)，在用藥過程中監(jiān)測患者不良反應(yīng)的發(fā)生，確保藥物的有效性，進(jìn)一步減緩2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程，控制并發(fā)癥的發(fā)生，可以保障2型糖尿病患者的生活及生存質(zhì)量，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。