炎癥、纖維化和細(xì)胞因子在原發(fā)性凍結(jié)肩中的研究現(xiàn)狀

李慶花 王 凱 崔同慶 陳 根 解 強(qiáng) 丁 杰▲

1.曲阜師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，山東曲阜 273100；2.特種警察學(xué)院搏擊教研室，北京 100010；3.國家體育總局運(yùn)動醫(yī)學(xué)研究所體育醫(yī)院骨科，北京 100010

凍結(jié)肩是以肩關(guān)節(jié)疼痛伴漸進(jìn)式肩關(guān)節(jié)活動度降低為主要特征的肩部疾病。研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩在普通人群中的患病率為2%～5%，且女性凍結(jié)肩的發(fā)病率明顯高于男性，因其發(fā)病年齡多集中在40～60歲，所以凍結(jié)肩在中國和日本地區(qū)也叫做“五十肩”[1]。研究顯示，被診斷為凍結(jié)肩的患者中有50%的患者肩關(guān)節(jié)活動受限可長達(dá)4年時間，給患者生活帶來嚴(yán)重影響[2]。

研究證實，糖尿病、頸椎病、甲狀腺疾病、肩部外傷、肩關(guān)節(jié)術(shù)后等[3]因素均可導(dǎo)致凍結(jié)肩的出現(xiàn)，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。盡管有相關(guān)的研究文獻(xiàn)闡述凍結(jié)肩的生理病理機(jī)制，但關(guān)于其病因的闡述仍存在較大的差異，對凍結(jié)肩真正的病理機(jī)制尚缺乏了解。近年來，越來越多的研究證實炎癥、纖維化和細(xì)胞因子與原發(fā)性凍結(jié)肩顯著相關(guān)。

1 凍結(jié)肩

1.1 凍結(jié)肩的概念

肩關(guān)節(jié)周圍軟組織病變引起的肩關(guān)節(jié)疼痛伴肩關(guān)節(jié)活動受限稱為凍結(jié)肩。廣義的凍結(jié)肩也叫做粘連性關(guān)節(jié)囊炎[4]。一般認(rèn)為凍結(jié)肩是一種自限性疾病，輕者一定時間內(nèi)可自行恢復(fù)，重者可因無法恢復(fù)肩關(guān)節(jié)活動度而致殘[5]。因其發(fā)病原因尚不明確，凍結(jié)肩的治療與預(yù)防仍面臨很大挑戰(zhàn)。

1.2 凍結(jié)肩的臨床診斷

患者病史和體格檢查是鑒別凍結(jié)肩的關(guān)鍵。肩關(guān)節(jié)局部疼痛，運(yùn)動疼痛，夜間疼痛（使患者無法在患側(cè)入睡），主動和被動運(yùn)動范圍（特別是外旋）明顯受限是凍結(jié)肩的典型癥狀[6]，因此符合肩關(guān)節(jié)疼痛并伴活動受限的可初步確診為凍結(jié)肩。

為排除因其他肩部疾病導(dǎo)致的凍結(jié)肩的輔助檢查，如肩關(guān)節(jié)磁共振成像（MRI）和肩關(guān)節(jié)X 光片也是凍結(jié)肩診斷中必不可缺的手段[7]。因此，凍結(jié)肩的診斷應(yīng)符合以下幾個標(biāo)準(zhǔn)：①肩關(guān)節(jié)疼痛，盂肱關(guān)節(jié)被動運(yùn)動疼痛；②肩關(guān)節(jié)主動和被動活動受限，肩關(guān)節(jié)前屈高度≤100°，被動外旋≤對側(cè)正常肩的50%；③肩關(guān)節(jié)X 光片和肩MRI 檢查結(jié)果排除其他導(dǎo)致肩部疼痛和活動受限的疾病。

1.3 凍結(jié)肩的臨床分型

凍結(jié)肩按照發(fā)病類型可分為原發(fā)性與繼發(fā)性凍結(jié)肩兩類。原發(fā)性凍結(jié)肩多指無明顯誘因的肩關(guān)節(jié)疼痛并伴有肩關(guān)節(jié)活動受限。廣義的認(rèn)為，原發(fā)性凍結(jié)肩多是特發(fā)性的且病因不明確。繼發(fā)性凍結(jié)肩指的是由多種其他外在原因?qū)е碌膬鼋Y(jié)肩。可由已知的肩袖疾病、肩關(guān)節(jié)外傷、長期固定和肩關(guān)節(jié)術(shù)后等多種原因引起[8]。

2 凍結(jié)肩發(fā)病相關(guān)因素

2.1 炎癥與凍結(jié)肩

研究發(fā)現(xiàn)，纖維化、炎癥和軟骨形成是原發(fā)性凍結(jié)肩的主要病理學(xué)特征。Kabbabe 等[9]在關(guān)節(jié)鏡下對所有凍結(jié)肩患者的盂肱關(guān)節(jié)進(jìn)行可視化檢查，發(fā)現(xiàn)，盂肱關(guān)節(jié)內(nèi)存在炎性改變和滑膜炎癥。與對照組相比，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)顯示有更多黏連和堆積增殖的瘢痕組織和炎癥反應(yīng)。

Akbar 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，凍結(jié)肩組患者肩關(guān)節(jié)囊培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥蛋白白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8 水平升高，實驗研究結(jié)果表明，成纖維細(xì)胞在凍結(jié)肩中具有活化的表型，猜測凍結(jié)肩患者肩部疼痛原因與炎癥細(xì)胞因子失調(diào)有關(guān)。

凍結(jié)肩患者活檢材料的組織學(xué)分析顯示肩關(guān)節(jié)內(nèi)有散在的慢性炎癥和肥大細(xì)胞浸潤。這些細(xì)胞主要是肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，證實這是一種慢性炎癥細(xì)胞浸潤。根據(jù)以上研究結(jié)果猜測，凍結(jié)肩的發(fā)病機(jī)制可能與凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)囊內(nèi)滑膜炎癥細(xì)胞因子和成纖維細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，免疫、炎癥和纖維化均可能是導(dǎo)致凍結(jié)肩患者疼痛的原因[11]。

Sung 等[12]采用病例對照的研究方法來鑒定血清脂質(zhì)與原發(fā)性凍結(jié)肩之間的關(guān)系，所有數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，結(jié)果顯示，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）與原發(fā)性凍結(jié)肩呈顯著相關(guān)；對類別值的單變量分析顯示，高血脂水平與凍結(jié)肩相關(guān)，證明高脂血癥與原發(fā)性凍結(jié)肩顯著相關(guān)。

另有炎癥因子數(shù)據(jù)表明，在某些情況下，HDL 在功能失調(diào)的情況下可轉(zhuǎn)變成促炎因子。最近的研究已經(jīng)證明，HDL可以在急性反應(yīng)期（如外科手術(shù)或感染）中變?yōu)榇傺滓蜃覽13]。提示凍結(jié)肩患者早期肩部疼痛與HDL 含量異常有關(guān)。Sniderman 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者血清HDL 含量異常，也提示HDL可能作為凍結(jié)肩患者疼痛期反應(yīng)中促炎癥的間接證據(jù)，認(rèn)為高密度脂蛋白血癥凍結(jié)肩患者肩部疼痛期可能是由于其血清HDL 水平異常導(dǎo)致的急性炎癥狀態(tài)所致，認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步研究促炎性HDL 作為慢性炎癥因子的可能性。

綜合以上研究結(jié)果可知，凍結(jié)肩的病理學(xué)表現(xiàn)為慢性炎癥反應(yīng)并伴有成纖維細(xì)胞增生。凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)鏡活檢材料的組織學(xué)分析為慢性炎癥和增生性纖維化細(xì)胞提供證據(jù)，支持凍結(jié)肩的病理過程既包含慢性炎癥又包含纖維化。肥大細(xì)胞參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖，猜測其可能是慢性炎癥和纖維化之間的細(xì)胞中介。根據(jù)以上研究推測慢性炎癥是導(dǎo)致早期凍結(jié)肩疼痛的主要原因。

2.2 纖維化與凍結(jié)肩

Hwang 等[15]對凍結(jié)肩患者的樣本組織進(jìn)行組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊中顯示出密集的膠原纖維、增生的成纖維細(xì)胞和大量增加的血管，認(rèn)為凍結(jié)肩的生理病理過程不僅僅涉及滑膜炎癥，還包括關(guān)節(jié)囊纖維化。Uhthoff 等[16]首次通過組織病理活檢提示凍結(jié)肩的特征表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)囊攣縮、關(guān)節(jié)囊滑膜的慢性炎癥和纖維化組織學(xué)表現(xiàn)，研究表明纖維組織增生和攣縮造成活動度降低是由細(xì)胞因子驅(qū)動的炎癥和纖維化過程引起的。

上述研究提示，纖維化可能是導(dǎo)致凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊攣縮的危險因素。對患者組織樣本的檢測是證實纖維化是否會對凍結(jié)肩患者有影響的重要手段。

研究發(fā)現(xiàn)，掌筋膜攣縮患者患凍結(jié)肩的概率比無掌筋膜攣縮癥狀的患者低[17]，而這兩種疾病被認(rèn)為具有相似的潛在發(fā)病機(jī)制。Degreef 等[18]為了評估掌筋膜綜合癥在女性中的患病情況，納入65名掌筋膜綜合癥女性為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，65名患者中，54%的患者存在肩關(guān)節(jié)疼痛，45%的患者被確診為凍結(jié)肩。因其與凍結(jié)肩發(fā)病原因相似，故推測凍結(jié)肩與成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過量導(dǎo)致的肩關(guān)節(jié)組織纖維增生存在聯(lián)系。

Austin 等[19]對在運(yùn)動醫(yī)學(xué)門診診斷為凍結(jié)肩的150名患者進(jìn)行了回顧性分析。研究顯示，凍結(jié)肩患者的抗脂質(zhì)藥物使用率為26.7%，其中20歲或20歲以上人群服用降膽固醇藥物的總比率高于全國平均降膽固醇藥物的服用率。推測膽固醇含量異常與凍結(jié)肩存在關(guān)聯(lián)。凍結(jié)肩與高膽固醇血癥二者相關(guān)聯(lián)的代表因素主要表現(xiàn)為HDL 和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）兩者的關(guān)系。Norata 等[20]研究顯示，轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）是纖維組織發(fā)育的一種關(guān)鍵細(xì)胞因子，TGF-β用于纖維組織的發(fā)育，其持續(xù)產(chǎn)生是誘發(fā)組織纖維化的基礎(chǔ)，HDL 在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)刺激TGF-β 的表達(dá)。

歸納以上研究結(jié)果，造成患者肩關(guān)節(jié)活動度降低的原因可能與成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞表達(dá)過量導(dǎo)致的纖維組織增生有關(guān)。成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在肩關(guān)節(jié)囊前部過量表達(dá)是造成患者肩關(guān)節(jié)前屈活動度降低的原因。細(xì)胞因子驅(qū)動的炎癥和纖維化也可能是誘發(fā)凍結(jié)肩的另一個重要因素。

2.3 細(xì)胞因子與凍結(jié)肩

研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者的滑膜炎癥是由多種細(xì)胞因子和生長因子控制的，它們影響血管通透性、細(xì)胞遷移和增殖的許多方面。Heim 等[21]發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α 和IL 已被證明與上肢疼痛和肥胖有關(guān)。

已知肥胖是高脂飲食引起的典型代謝異常的特征，內(nèi)臟脂肪的積聚作為肥胖最基本的特征之一，也是動脈粥樣硬化的危險因素[22]。Vehmas 等[23]以包括49例非特異性肩關(guān)節(jié)疼痛患者在內(nèi)為實驗對象的研究中發(fā)現(xiàn)，與肥胖相關(guān)的代謝紊亂和內(nèi)臟脂肪的厚度是造成患者非特異肩痛的原因，推測高脂飲食造成的內(nèi)臟肥胖可能是導(dǎo)致患者非特異性肩痛的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，血清三酰甘油水平升高與患凍結(jié)肩的風(fēng)險增加相關(guān)。Gumina 等[24]分析某些可能影響凍結(jié)肩患者預(yù)后的血液指標(biāo)，對56例保守治療的凍結(jié)肩患者進(jìn)行了臨床評估，并對處于冰凍期的患者進(jìn)行隨訪，研究發(fā)現(xiàn)，有近乎一半的凍結(jié)肩患者的三酰甘油和總膽固醇含量很高，表明高三酰甘油血癥是誘發(fā)凍結(jié)肩的危險因素。

Arkkila 等[25]在探討凍結(jié)肩與糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥相關(guān)疾病的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把血清總膽固醇列為與凍結(jié)肩相關(guān)的變量時，二者呈現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。以上研究認(rèn)為三酰甘油和總膽固醇含量異常的代謝綜合征與凍結(jié)肩存在緊密聯(lián)系。

綜上可知，代謝綜合征中的脂質(zhì)含量異常和凍結(jié)肩存在緊密聯(lián)系。作為凍結(jié)肩的誘發(fā)因素，應(yīng)繼續(xù)探索代謝綜合征對凍結(jié)肩的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)細(xì)胞因子基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3 和IL-6 明顯升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 會促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Chapelle 等[26]在研究中觀察到載脂蛋白A1可以誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞表達(dá)IL-6、MMP-1和MMP-3，從而加重炎癥反應(yīng)。研究顯示，骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部炎癥與載脂蛋白A1 水平和總膽固醇含量異常高度相關(guān)。推測載脂蛋白A1 含量的異常是誘發(fā)凍結(jié)肩的危險因素。特別是巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，如IL-6 和IL-8，這些細(xì)胞因子與OA 的疼痛有關(guān)。脂肪細(xì)胞在代謝綜合征的陣痛中也存在類似的細(xì)胞因子環(huán)境。具體來說，這種脂肪組織以活化的巨噬細(xì)胞和增加的IL-6 和IL-8為特征[27]。以上研究提示，凍結(jié)肩的發(fā)病與多種炎性細(xì)胞因子有關(guān)。

根據(jù)當(dāng)前的研究可知，誘發(fā)凍結(jié)肩的細(xì)胞因子種類繁多，多種因子對凍結(jié)肩的影響也各不相同，其中炎癥因子和血脂因素在凍結(jié)肩的發(fā)病中扮演重要角色。雖然研究發(fā)現(xiàn)炎癥和血脂因素對凍結(jié)肩產(chǎn)生不良影響，但其具體的炎癥因子和血脂因素尚未完全明確。研究還發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征中的血脂異常對凍結(jié)肩也存在影響，因此，在今后的研究中，明確凍結(jié)肩的具體影響因子，探索代謝綜合征中的血脂異常對凍結(jié)肩的影響，對凍結(jié)肩的預(yù)防和治療都具有重要意義。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，炎癥、纖維化和細(xì)胞因子都是凍結(jié)肩發(fā)病的重要因素；炎癥和多種細(xì)胞因子因素均對患者肩部疼痛造成影響，纖維化則是影響患者肩關(guān)節(jié)活動度的重要因素。在今后的干預(yù)治療中，應(yīng)重視代謝綜合征中的血脂異常等因素對凍結(jié)肩的不良影響，把高脂血癥列入凍結(jié)肩的干預(yù)治療中，為凍結(jié)肩患者的治療效果提供更多的保證。