西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓25例臨床觀察

劉洵洵，王 佐，范莉莉，徐濟(jì)寶，呂雪芬

西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓25例臨床觀察

劉洵洵，王 佐，范莉莉，徐濟(jì)寶，呂雪芬

目的 觀察西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的療效。方法 本資料45例新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓患兒，其中，觀察組25例，為2012年6月-2013年5月入住患者，對(duì)照組20例，為2011年6月-2012年5月入住患者；對(duì)照組采取常規(guī)治療；觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用西地那非1～1.5 mg/kg，q 6 h，鼻飼，療程1～2 d。比較2組治療后肺動(dòng)脈壓(PAH)、吸氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)變化及不良反應(yīng)情況，同時(shí)比較2組呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院天數(shù)。結(jié)果 治療后觀察組比對(duì)照組臨床癥狀及肺動(dòng)脈壓明顯改善，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 西地那非治療新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓，療效顯著，方法簡(jiǎn)單易行，無(wú)不良反應(yīng)。

西地那非； 高血壓，肺性； 新生兒

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newbom，PPHN)又稱(chēng)持續(xù)胎兒循環(huán)(persistent fetal circula-tion，PFC)，以嚴(yán)重的低氧血癥、肺動(dòng)脈壓顯著增高為主要表現(xiàn)，是新生兒常見(jiàn)的危重急癥之一[1]。每1 000名活產(chǎn)兒有2～6名可發(fā)生伴有或不伴有肺實(shí)質(zhì)性病變的PPHN，占NICU收治患者的10%。PPHN的死亡率為11%，在美國(guó)每年900名以上的新生兒死于該病[2]。我們采用西地那非治療PPHN患兒25例，療效顯著，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月-2013年5月期間蕪湖市第一人民醫(yī)院新生兒科監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit，NICU) PPHN患兒45例，其中男27例，女18例，足月兒32例，早產(chǎn)兒1例，過(guò)期產(chǎn)兒12例，入院年齡0.5～36 h。臨床表現(xiàn)為氣促、呻吟、紫紺、呼吸困難。原發(fā)疾?。盒律鷥禾ゼS吸入綜合征23例，新生兒呼吸窘迫綜合征10例，重度窒息9例，先天性心臟病(非發(fā)紺型)3例。觀察組25例，為2012年6月-2013年5月入住患者，男16例，女9例，胎齡36.3～42.1周，出生體重(2.56-3.85)kg；對(duì)照組20例，為2011年6月-2012年5月入住患者，男11例，女9例，胎齡36.1～41.5周，出生體重(2.49～3.76)kg。2組患兒原發(fā)疾病、體重、胎齡、入院年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PPHN均經(jīng)臨床和多普勒超聲心動(dòng)圖檢查確診[3]，符合以下條件：(1) 在適當(dāng)通氣情況下，新生兒早期仍出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺、低氧血癥(呼吸窘迫開(kāi)始可能很輕)；(2)超聲心動(dòng)圖通過(guò)測(cè)量三尖瓣返流壓差和(或)動(dòng)脈導(dǎo)管分流壓差，估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓≥5.3 kPa；(3)超聲心動(dòng)圖顯示經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔存在右向左分流。

1.3 治療方法 所有PPHN患兒均采用機(jī)械通氣，我院使用的呼吸機(jī)為德國(guó)西門(mén)子邁柯唯呼吸機(jī)，通氣模式：同步間歇指令通氣(SIMV)+壓力支持(PSV)，呼吸機(jī)參數(shù)開(kāi)始設(shè)置：FiO20.8～1.0，PIP 15～25 cmH2O，PEEP 3～4 cmH2O，RR 50～70次/min，Ti 0.3～0.4 s。對(duì)照組采取常規(guī)治療原發(fā)病，給予抗生素預(yù)防和治療感染、糾正低血糖、低血鈣及缺氧酸中毒，多巴胺、多巴酚丁胺提高體循環(huán)壓力，改善心功能，硫酸鎂擴(kuò)張血管，持續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈導(dǎo)管前后經(jīng)皮氧飽和度，常頻呼吸機(jī)機(jī)械通氣等治療外，均于入院當(dāng)天或第2天行多普勒超聲檢查(機(jī)器型號(hào)：FHILIPS IE33)，測(cè)量三尖瓣反流速度并計(jì)算肺動(dòng)脈壓。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予西地那非(輝瑞制藥公司，商品名萬(wàn)艾克，規(guī)格：100 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020528) 1～1.5 mg/kg，q 6 h，使用前用100 ml溫開(kāi)水泡勻，鼻飼，服藥半小時(shí)后開(kāi)始定期監(jiān)測(cè)血壓及血?dú)夥治觯?組患兒均于治療1～2 d后復(fù)查心臟B超，記錄治療后肺動(dòng)脈壓。不良反應(yīng)：觀察治療前后新生兒低血壓、肺動(dòng)脈高壓反彈、嘔吐、心律失常、肝腎功能的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后各項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后觀察組臨床癥狀明顯改善，PAH、FiO2低于對(duì)照組，PaO2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院天數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療后48 h各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 2組療效比較 觀察組25例患者經(jīng)治療后，20例治愈，2例好轉(zhuǎn)要求出院，3例放棄治療死亡，治愈率80%，死亡率12%；對(duì)照組20例患者經(jīng)治療后，14例治愈出院，2例好轉(zhuǎn)要求出院，4例放棄治療死亡，治愈率70%，死亡率20%。

2.3 副反應(yīng)情況 觀察組患兒治療期間均未出現(xiàn)低血壓、肺動(dòng)脈高壓反彈、嘔吐、心律失常、肝腎功能等副反應(yīng)。

3 討論

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓指由于多種原因引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，動(dòng)脈導(dǎo)管水平和(或)卵圓孔水平的右向左分流持續(xù)存在(即胎兒型循環(huán)過(guò)渡到正?！俺扇诵脱h(huán)”發(fā)生障礙)所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)[1]，是新生兒的嚴(yán)重疾病，治療困難，死亡率高，是威脅新生兒健康的重要疾病。1989年武漢第三次全國(guó)肺心病心功能專(zhuān)題會(huì)議制定了我國(guó)有關(guān)肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：即在海平面水平呼吸空氣，靜息狀態(tài)下肺動(dòng)脈收縮壓>30 mm Hg，肺動(dòng)脈平均壓>20 mm Hg；運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下肺動(dòng)脈平均壓>30 mm Hg作為全國(guó)統(tǒng)一的肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)仍采用這一標(biāo)準(zhǔn)。PAH按病因可分為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，多繼發(fā)于心肺疾患或肺血管本身病變，少數(shù)為原發(fā)。PPHN多為繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，常發(fā)生于圍產(chǎn)期存在窒息(包括宮內(nèi)窘迫及生后窒息)、宮內(nèi)長(zhǎng)期慢性低氧(子宮-胎盤(pán)功能不全)、低溫、低血糖、新生兒吸人性肺炎、高碳酸血癥等高危因素新生兒，多見(jiàn)于足月兒和過(guò)期產(chǎn)兒[4]。本文中PPHN繼發(fā)于胎糞吸入綜合征(MAS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)、窒息及先天性心臟病的患兒，與徐孝華[5]報(bào)道一致。

新生兒特別是足月兒，當(dāng)存在RDS、MAS等肺部病變、窒息、先天性心臟病、感染、膈疝等時(shí)，易發(fā)生PPHN，如此類(lèi)患兒發(fā)生不易糾正的低氧血癥時(shí)，應(yīng)高度警惕PPHN的發(fā)生。治療PPHN的關(guān)鍵：一是要盡快糾正低氧血癥和酸中毒，使得PaO2≥80 mm Hg，PaCO230～40 mm Hg，pH值維持在7.4～7.55；切斷加重肺動(dòng)脈高壓的惡性循環(huán)；二是要擴(kuò)張肺血管[6]。

傳統(tǒng)的肺動(dòng)脈高壓治療方式也有很多，如一氧化氮吸人、體外膜肺與高頻通氣，雖然也能夠起到一定的效果，但設(shè)備條件要求高，操作方式較為復(fù)雜，來(lái)源較少，投入較大，且存在一定程度的危險(xiǎn)性，引起的不良反應(yīng)較多，使得其臨床使用受到一定的限制[7]，同時(shí)NO容易和氧及超氧陰離子形成有害的氮氧化物，停藥時(shí)容易出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的反跳。本組的常規(guī)治療中硫酸鎂擴(kuò)張肺動(dòng)脈的同時(shí)也降低體循環(huán)的壓力，多與多巴胺或多巴酚丁胺合用，且要監(jiān)測(cè)血鎂及血鈣情況，最終臨床療效有限。

西地那非是特異性磷酸二酯酶-5(phosp hodiester ase type 5 inhibiton，PDE-5)抑制藥，主要用于治療男性勃起功能障礙。近年來(lái)有臨床研究表明，西地那非可治療肺動(dòng)脈高壓[8]，能夠選擇性的抑制PDE-5的活性[9]，已被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療早期肺動(dòng)脈高壓[10]。PPHN患兒內(nèi)皮細(xì)胞NO合成酶表達(dá)減少，魏巍[11]等發(fā)現(xiàn)血漿NO水平與肺動(dòng)脈收縮壓呈明顯負(fù)相關(guān)。NO引起的肺血管擴(kuò)張?jiān)诤艽蟪潭壬先Q于可溶性cGMP的增加。抑制鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對(duì)NO發(fā)揮作用很重要。CGMP通過(guò)特異性PDE-5滅活。西地那非可增強(qiáng)NO依賴(lài)性cGMP介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)，阻斷cGMP的崩解。西地那非所作用的磷酸二酯酶-5(phosp hodiester ase type 5 inhibiton，PDE-5)主要存在于肺血管，作為PDE-5的高選擇性抑制藥，其高選擇性地提高肺血管平滑肌的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cyclicguanosine monophos phate，cGMP)濃度，通過(guò)激活蛋白激酶G，增加K通道的開(kāi)放，使細(xì)胞膜超極化，從而抑制鈣內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度減低，致使平滑肌細(xì)胞松弛和血管舒張，降低肺動(dòng)脈壓力，并通過(guò)抑制cGMP的降解而增加內(nèi)源性一氧化氮的作用，導(dǎo)致肺血管擴(kuò)張和抑制平滑肌細(xì)胞增殖，不僅擴(kuò)張正常的肺血管，也使病變肺組織的血管擴(kuò)張[12-14]。PDE-5抑制劑也用于預(yù)防反跳性肺血管痙攣，當(dāng)PPHN在治療撤離時(shí)(尤其是NO應(yīng)用停止后)可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣及肺動(dòng)脈高壓，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓增加40%，使用PDE-5抑制劑可顯著減少反跳，有文獻(xiàn)[4]報(bào)道西地那非能預(yù)防停用一氧化氮后肺動(dòng)脈高壓的反彈，因而該治療方法的臨床應(yīng)用前景廣闊。西地那非主要擴(kuò)張肺血管，使體/肺循環(huán)壓力比增加；其對(duì)肺局部血管已作出的調(diào)節(jié)進(jìn)行放大而起選擇性擴(kuò)張作用，西地那非不增加肺內(nèi)分流。國(guó)外有學(xué)者研究PDE-5抑制藥在嬰幼兒肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型中的作用，認(rèn)為它能高選擇性地?cái)U(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺動(dòng)脈壓力，增加心排血量，而對(duì)體循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)無(wú)影響[6]。PPHN患兒缺氧狀態(tài)尚能夠?qū)е卵褐屑t細(xì)胞代償性增生，引起血液的粘滯度增高，導(dǎo)致循環(huán)阻力進(jìn)一步增加，引起肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)一步加重。有研究顯示[15]，西地那非能夠降低肺動(dòng)脈高壓患者的血液粘滯度，改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

本研究在常規(guī)呼吸機(jī)支持等治療基礎(chǔ)上，采用西地那非降低新生兒肺動(dòng)脈壓力，結(jié)果顯示兩組治愈率相當(dāng)，但觀察組優(yōu)于對(duì)照組，臨床癥狀很快得到緩解，PAH、FiO2在短期內(nèi)均得到有效改善，呼吸機(jī)使用時(shí)間及住院天數(shù)縮短；而且肺部氧合功能得到明顯改善，PaO2顯著提高。使用過(guò)程中無(wú)低血壓、肺動(dòng)脈高壓反彈發(fā)生。大量的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，西地那非治療新生兒肺動(dòng)脈高壓具有顯著的效果，具有明顯的安全性與有效性，并未出現(xiàn)視力異常、消化不良、頭痛等不良反應(yīng)[16]。早期的報(bào)道證實(shí)長(zhǎng)期應(yīng)用西地那非能有效治療慢性PAH，副作用(如頭痛，鼻腔充血和視力障礙)輕微且發(fā)生率低[17]，從側(cè)面也反應(yīng)了西地那非的安全性能。西地那非使用方法簡(jiǎn)單易行，價(jià)格不貴，無(wú)不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[1] 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕．實(shí)用新生兒學(xué)[M]．第4版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：425-426．

[2] Walsh-Sukys MC，Tyson JE,Wright LL,et al.Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide：practice variation and outcomes[J].Pediatrics，2000,105(1Pt 1)：14-20.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組．新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓診療常規(guī)[J]．中華兒科雜志，2002，40(7)：438-439．

[4] Attino TM，Malatino LS，Maxwell SR，et al．Phosphodiesterase type 5 inhibition reverses impaired forearm exercise-induced vasodilatation in hype-ensive patients[J]．Hypertension，2008，26(3)：501-509.

[5] 徐孝華，黃國(guó)英，陳 超，等.新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)因素[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2008，23：1444-1446.

[6] Shekerdemian LS，Ravn HB，Penny DJ．Intrav-enous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonmM pulmonary hypertension[J]．Am J Respir Crit Care Med，2002，165(8)：1098-1102．

[7] 張曉艷，李明陽(yáng)，王建昌，等．西地那非治療肺動(dòng)脈高壓所致終末期右心衰竭并長(zhǎng)期存活1例[J]．臨床心血管病雜志，2008，24(9)：919-918．

[8] 黃學(xué)蓀，劉金來(lái)，王志強(qiáng)．西地那非臨床應(yīng)用新進(jìn)展[J]．海峽藥學(xué)，2008，20(4)：99-98．

[9] 曹曉明．口服西地那非治療重癥肺動(dòng)脈高壓：臨床療效及量效關(guān)系[J]．中國(guó)男科學(xué)雜志，2008，22(4)：49．

[10]曾 嶸，莊 建，岑堅(jiān)正，等．西地那非治療心臟術(shù)后肺動(dòng)脈高壓的研究[J]．中華心血管雜志，2005，33(10)：916-919．

[11]魏 巍,竇常勝，葉彩宏，等．先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓新生兒血ET-1、NO水平變化的研究[J]．皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，30(2)：100-102．

[12]Galie N，Ghodani HA，Torbicki A，et al．Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J]．N Ensl J Med，2005，353(20)：2148-2159．

[13]Karatza AA，Narang I，Rosenthal M，et al．Treatment of primary pulmonary hypertension with oral sildenafil[J]．Respiration，2004，91(2)：192-194．

[14]林瓊瑜，楊滿(mǎn)青，程云清，等．心臟疾病并有肺動(dòng)脈高壓手術(shù)患者應(yīng)用漂浮導(dǎo)管的護(hù)理[J]．護(hù)理學(xué)雜志，2012，29(10)：41-42．

[15]張端珍，朱鮮陽(yáng)，賈麗娟，等．西地那非治療先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓的有效性與安全性[J]．心臟雜志，2012，24(5)：600-603．

[16]林錄珠，陳海宇，柯秋晴．西地那非治療98例肺動(dòng)脈高壓患者的療效觀察[J]．華西藥學(xué)雜志，2011，26(1)：91-92．

[17]荊志成,吳 艷,徐希奇,等．美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)院肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南介紹[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2005，7(4)：305-306．

Effect of sildenafil in treatment of persistent pulmonary hypertension of new born:a clinical observation of 25 cases

LIU Xun-xun,WANG Zuo,FAN Li-li,et al.

(Wuhu First People's Hospital,Anhui 241000,China)

Objective To observe the effect of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of new born (PPHN).Methods 45 cases with PPHN were selected and divided into two groups.The test group included 25 cases of patients admitted between June 1, 2012 and May 31,2013.The control group had 20 cases with patients from June 1,2011 to May 31,2012.The control group was treated with conventional therapy but the test group was aided by sildenafil on the basis of conventional therapy.Comparison between the two groups was conducted in terms of the post-treatment changes of PAH, FiO2and PaO2,adverse reactions as well as the time of using respirator and the time of hospitalization.Results Compared with the control group,clinical symptoms and PAH had been ameliorated better in the test group.No severe adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion Sildenafil in the treatment of PPHN has apparent clinical effect.It can be administered easily with no adverse reaction.It is worth to be promoted in clinical treatment.

Sildenafil; Hypertension,pulmonary; Newborn

安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院 新生兒科，241000

劉洵洵(1976-)，女，安徽蕪湖市人，主治醫(yī)師，大學(xué)。

R722

A

1008-7044(2014)04-0341-03

2013-11-11)