妊娠期人乳頭瘤病毒（HPV）感染特點(diǎn)的研究進(jìn)展

李思彤，白彥萍，鄭占才＊

（1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院 中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 皮膚性病科，北京 100029）

妊娠期人乳頭瘤病毒 （human papillomavirus，HPV）感染和尖銳濕疣需要多科室協(xié)同，包括婦產(chǎn)科、皮膚科、兒科、耳鼻喉科等，但目前協(xié)同效率并不夠高，尤其是新生兒HPV 感染的遠(yuǎn)期隨訪、HPV 潛伏感染的持續(xù)時(shí)間、幼年喉乳頭狀瘤的實(shí)際發(fā)生率等相關(guān)臨床資料相當(dāng)欠缺。本文現(xiàn)就妊娠期人乳頭瘤病毒感染特點(diǎn)做一綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 妊娠期HPV 的感染率

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告孕期HPV 感染率約在5.5%～65%[1]。不同國(guó)家、地區(qū)、人群孕婦的感染率有一定差別。近年來自印度、加納、巴西的文獻(xiàn)報(bào)告的孕婦HPV 感染率分別為39.4%、33.3%、25.3%[2～4]。國(guó)內(nèi)的研究顯示，對(duì)5201例孕婦進(jìn)行宮頸HPV 篩查，結(jié)果HPV 陽(yáng)性698例，感染率13.42%[5]。另一項(xiàng)研究顯示，孕婦HPV 感染率為27.74%，其中感染HPV 高危亞型占陽(yáng)性感染者的84.05%，感染率較高的是HPV58、52、16、53； 單純低危亞型占陽(yáng)性感染者的9.20%，感染率較高的低危型是HPV6、54；高低混合感染占陽(yáng)性感染的6.75%[6]。研究顯示，我國(guó)正常體檢女性HPV感染率為16.18%[7]。

2 妊娠對(duì)HPV 感染的影響

妊娠期婦女更易發(fā)生HPV 感染。孕期母體的細(xì)胞免疫功能處于一定抑制狀態(tài)，母體的自然免疫耐受狀態(tài)可以保證胎兒在宮內(nèi)不被母體排斥，胎盤分泌的大量雌孕激素、絨毛膜促性腺激素、胎盤生乳素等均可抑制母體免疫應(yīng)答[8]。孕婦抗病毒感染能力下降，更容易感染HPV，HPV復(fù)制更活躍。因此妊娠尖銳濕疣疣體數(shù)量多、疣體大、容易復(fù)發(fā)，不易治愈，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)巨大尖銳濕疣，阻塞產(chǎn)

道，對(duì)妊娠造成一定影響。

3 HPV 感染對(duì)妊娠及胎兒的影響

3.1 HPV 感染對(duì)妊娠的影響

孕婦HPV 感染是否與流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、畸形等異常妊娠相關(guān)，目前尚無明確的定論。有作者認(rèn)為HPV 感染會(huì)增加自然流產(chǎn)和異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，不同基因型的HPV 感染可能在不良妊娠結(jié)局中起不同的作用[9，10]。Kristina 等[11]認(rèn)為，孕婦HPV 感染可導(dǎo)致胎兒窘迫及生長(zhǎng)遲緩，嚴(yán)重者還可能造成胎兒畸形、死胎等嚴(yán)重后果。馬丹等[12]回顧性分析了324例在醫(yī)院接受產(chǎn)前檢查并分娩的HPV 感染產(chǎn)婦為觀察組，選取同期237例在醫(yī)院接受產(chǎn)前檢查并分娩的無HPV 感染產(chǎn)婦為對(duì)照組，對(duì)比2 組產(chǎn)婦母嬰結(jié)局，結(jié)果觀察組早產(chǎn)28例、胎膜早破41例、胎兒生長(zhǎng)受限11例，對(duì)照組分別為早產(chǎn)11例、21例和3例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)為HPV 感染與不良母嬰結(jié)局具有一定相關(guān)性。但也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為孕婦HPV 感染與妊娠結(jié)局無關(guān)。魏振玲等[13]回顧性分析262例HPV 感染產(chǎn)婦對(duì)妊娠結(jié)局的影響，并與131例無HPV 感染產(chǎn)婦進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果HPV 感染組在胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、胎膜早破、呼吸窘迫綜合征及產(chǎn)婦產(chǎn)后出血發(fā)生率分別為3.05%、6.49%、11.83%、3.44%和1.15%； 對(duì)照組分別為2.29%、4.58%、10.69%、3.81%和0.76%，2 組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。未發(fā)現(xiàn)HPV 感染與出生缺陷相關(guān)[14]。目前，多數(shù)研究結(jié)果傾向于認(rèn)為孕期HPV 感染致畸的可能性很小，對(duì)不良妊娠結(jié)局影響不大，然而目前對(duì)此尚無確切定論，尚需大樣本臨床論證以及病毒學(xué)的深入研究。

3.2 新生兒HPV 感染的臨床后果

新生兒HPV 感染部位主要發(fā)生在咽喉和肛周外生殖器皮膚黏膜，臨床后果主要是嬰幼兒尖銳濕疣和喉乳頭狀瘤，但臨床均很少見。嬰幼兒尖銳濕疣：出生至2 歲之前嬰幼兒發(fā)病的肛周外生殖器尖銳濕疣罕見，國(guó)內(nèi)只有零星報(bào)告，未見發(fā)生率方面的統(tǒng)計(jì)數(shù)字。嬰幼兒尖銳濕疣主要由母嬰垂直傳播和家長(zhǎng)密切接觸傳播，和年齡較大兒童不同，2 歲之前的嬰幼兒尖銳濕疣因性虐待感染的可能性極小。

小兒喉乳頭狀瘤（juvenile onset laryngeal papillomatosis，JLP）是一種喉部良性腫瘤，臨床甚少見，年發(fā)病率約4.3/100000[15]，發(fā)病年齡＜12 歲，80%患兒＜7 歲，發(fā)病高峰在4 歲左右。臨床主要表現(xiàn)為聲嘶和喘鳴，累及下呼吸道可能出現(xiàn)呼吸困難和呼吸衰竭等嚴(yán)重表現(xiàn)，甚至致死。本病具有侵襲性及易復(fù)發(fā)性，隨著年齡增長(zhǎng)有自限性趨勢(shì)，目前尚無根治的方法，仍以反復(fù)外科治療為主[16]。研究顯示，四價(jià)HPV 疫苗對(duì)JLP 沒有明顯治療效果，也不能改善病程[16]。JLP 主要由HPV6 型和11 型感染引起[17]，楊凌等[18]報(bào)告腫瘤組織內(nèi)HPV6/11 型檢出率為88.46%。HPV16、18、30、31、32、49、51 型也可以引起JLP 感染，且存在混合型HPV 感染[16]。另外，個(gè)別報(bào)告HPV13、HPV40、HPV56 也可在瘤體中檢出[19]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，兒童JLP 的發(fā)生與妊娠期間HPV 母嬰傳播有關(guān)，HPV 的垂直傳播可能為JLP 發(fā)病的主要因素之一。然而臨床上JLP 在HPV 感染的新生兒中發(fā)病率非常低。研究顯示，1974年～1993年3033例在妊娠期母親患生殖器尖銳濕疣病例，JLP 的發(fā)生率為1.88%[20]。JLP 發(fā)生率與孕婦HPV 感染率相比約1：1500[21]。這種較高的新生兒HPV 檢出率與JLP 低發(fā)病率的反差，反映出體質(zhì)易感性可能是影響JLP 發(fā)病的重要因素，多項(xiàng)研究表明，除HPV 感染外，JLP 發(fā)生還與其它多種自身因素有關(guān)，如個(gè)體易感性、HLA-II 類基因類型以及細(xì)胞免疫功能紊亂等[22]。

4 妊娠期HPV 感染、尖銳濕疣的治療

妊娠期HPV 亞臨床感染，除非引起了宮頸癌或高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)病變一般不需要治療。如果引起明顯的尖銳濕疣，則可以考慮給予必要的治療。妊娠期尖銳濕疣在治療治療前需咨詢產(chǎn)科醫(yī)生，了解孕婦尤其是胎兒的當(dāng)前狀況；進(jìn)行HPV 分型檢測(cè)，如果為高危HPV 感染，需在婦科排除宮頸高級(jí)別CIN 甚至宮頸癌。鬼臼毒素酊、咪喹莫特乳膏、5-氟尿嘧啶乳膏有一定致畸作用，妊娠期禁用。治療方法選擇以物理治療為主，CO2激光是妊娠期尖銳濕疣安全有效的選擇，微波也可使用。冷凍適于較小疣體，但可引起明顯疼痛，疼痛耐受差者慎用。50%～70%三氯醋酸溶液在妊娠期使用安全有效，濃度50%用于黏膜，70%用于皮膚，每周1 次，用于較小病灶，有刺痛，根據(jù)不同情況可用4-8 周。外陰巨大疣可采用CO2激光或手術(shù)切除；生殖道多發(fā)、巨大疣、阻塞產(chǎn)道可采用CO2激光，也可考慮剖宮產(chǎn)。有些患者疣體反復(fù)發(fā)作，不易治愈，如不影響分娩，也可考慮觀察，待產(chǎn)后再進(jìn)行治療，而且產(chǎn)后部分患者疣體可自然消退。

目前不推薦孕婦接種HPV 疫苗，因疫苗最佳接種期是發(fā)生性行為之前。但國(guó)外研究表明[23]，4 價(jià)HPV 疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體可通過胎盤屏障，有可能對(duì)預(yù)防胎兒HPV感染有一定益處。多項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)孕期暴露于4 價(jià)HPV疫苗與胎兒先天缺陷或孕婦自然流產(chǎn)有關(guān)[24，25]，該疫苗上市后的安全性監(jiān)測(cè)尚在進(jìn)行中。若孕期意外暴露于HPV疫苗，無需終止妊娠，應(yīng)在生產(chǎn)后再完成剩余疫苗的接種。

5 妊娠期HPV 感染與母嬰傳播

妊娠期HPV 感染可以發(fā)生母嬰傳播，據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)，孕期HPV 感染母嬰傳播率為4%～79%不等[26]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告母嬰傳播發(fā)生率分別為22.5%和46.18%。由孕婦HPV 感染母嬰垂直傳播新生兒HPV 感染率絕大多數(shù)為隱性感染，感染的部位主要發(fā)生在咽喉和肛周外生殖器皮膚黏膜，咽拭子、外陰分泌物、咽拭子及外陰分泌物同時(shí)感染率分別為19.85%、22.52%、3.82%[13，27]。

傳統(tǒng)認(rèn)為，新生兒HPV 感染主要為分娩時(shí)通過產(chǎn)道傳播，HPV 感染孕婦經(jīng)陰道分娩的新生兒HPV 感染率可能比剖宮產(chǎn)高。但目前發(fā)現(xiàn)HPV 也可在妊娠期間通過羊水、胎盤進(jìn)行宮內(nèi)傳播，在羊水、胎盤、臍血及胎兒咽喉分泌物等組織中均發(fā)現(xiàn)HPV DNA 存在[28]，剖宮產(chǎn)與陰道產(chǎn)對(duì)新生兒HPV 感染率并無顯著性差異[5，27，29]。廖燕等[29]報(bào)告自然分娩、剖宮產(chǎn)分娩的新生兒臍血、羊水、胎盤、咽部或外陰分泌物中HPV 陽(yáng)性檢出率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為不同分娩方式對(duì)新生兒HPV 感染率無明顯差異?？妱ο嫉萚27]報(bào)告HPV 感染的孕婦所生新生兒感染22.5%，經(jīng)陰道產(chǎn)新生兒HPV 感染率23.8%，經(jīng)剖宮產(chǎn)感染率21.09%，二者無顯著差異（P＞0.05），認(rèn)為垂直傳播發(fā)生率與分娩方式無相關(guān)性。因此一般認(rèn)為，由于可能存在宮內(nèi)感染的可能性，剖宮產(chǎn)并不能根本避免新生兒HPV 感染，不是預(yù)防新生兒感染HPV 的有效保護(hù)措施，故妊娠期HPV 感染并不是剖宮產(chǎn)的絕對(duì)指征[5，27，29]。然而，多發(fā)、巨大尖銳濕疣阻礙產(chǎn)道時(shí)，可以選擇剖官產(chǎn)。

對(duì)于新生兒隱性HPV 感染的預(yù)后，目前絕大多數(shù)文獻(xiàn)缺乏對(duì)新生兒感染狀況長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于其轉(zhuǎn)陰時(shí)間及轉(zhuǎn)歸缺乏足夠的、可靠的資料。一般認(rèn)為，在新生兒圍生期HPV 感染多是一過性的，持續(xù)感染非常少見，且無明顯不良臨床后果，HPV 感染對(duì)新生兒造成的影響并不大[8，21]，一項(xiàng)針對(duì)HPV 陽(yáng)性的新生兒進(jìn)行的臨床隨訪研究表明，新生兒極少發(fā)生HPV 的持續(xù)感染，隨訪到出生6 個(gè)月，HPV感染可自然轉(zhuǎn)陰[30]。